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Lymphome cérébral, localisation péri-ventriculaire fréquente

Localisation fréquente
Comme sur l'IRM ci-dessus, La forme la plus fréquente est une lésion périventriculaire, des noyaux gris centraux ou du corps calleux, unique, prenant le contraste de façon intense et nodulaire avec peu d’œdème et un effet de masse.

Le lymphome
Le lymphome est une maladie des lymphocytes, petites cellules au noyau arrondi et volumineux, du système immunitaires. Les lymphocytes sont de deux ordres, les T, T4 (auxiliaires) et T8 (tueurs), apprentissage et maturation dans le thymus et les B (de l'anglais Bone, os ou Bourse de Fabricius), maturation presque entièrement dans la moelle osseuse. Les lymphocytes B sont la mémoire du système immunitaire et immunocompétents dès leur sortie de l'os. Le mode d'action des T est la reconnaissance directe de la cellule étrangère, la bactérie ou la cellule cancéreuse en comparaison avec sa banque de données reçue pendant sa maturation. T et B collaborent pour l'élimination du corps étranger. Après avoir reconnu un corps étranger, B ne peut fabriquer des antigènes que contre cet étranger. Le lymphome peut se déclarer dans plusieurs régions du corps, y compris les ganglions lymphatiques, la rate, le foie, l’appareil digestif et le cerveau. Lorsque le lymphome touche le cerveau et la moelle épinière (système nerveux central), les symptômes peuvent être des maux de tête, la confusion, les pertes de mémoire, des convulsions, des problèmes d'élocution et une diminution des capacités corporelles. Le lymphome primaire de cerveau est une tumeur rare, assez voisin du glioblastome en imagerie IRM. On le rencontre parfois chez des sujets immunodéprimés (receveurs de greffes d'organes, HIV+ par exemple). Une tumeur secondaire de lymphome de cerveau se manifeste généralement sous la forme d'un envahissement des enveloppes du cerveau, une atteinte leptoméningée. Si le lymphome touche aussi l'oeil, on parle de lymphome oculo-cérébral.

Traitements
Chimiothérapie de méthotrexate (MTX) à haute dose (3,5 g/m2) et radiothérapie. Ce traitement permet aujourd'hui la guérison.

Pronostic
Actuellement tout patient nouvellement diagnostiqué doit être inscrit dans le réseau LOC. La guérison a lieu désormais chez de nombreux malades alors que la survie moyenne n'était que de 3-4 ans avec un taux important de survivants à long terme ( 20-30 %).

Le lymphome de cerveau primitif et du système nerveux central LCP, lymphome B à grandes cellules
Le lymphome B diffus à grandes cellules est un sous-type de lymphome non-hodgkinien le plus fréquent chez l'adulte, avec un âge médian de 65 ans (60 ans-70 ans) se manifestant initialement par une masse unique ou multiples à croissance rapide, douloureuse ou non, avec une localisation nodale et extra-nodale (thyroïde, peau, sein, tractus gastro-intestinal, testicules, os ou cerveau), et pouvant être accompagnée par une fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids. Le lymphome B diffus à grandes cellules a une évolution agressive, les patients âgés ayant un plus mauvais pronostic que les patients plus jeunes. Les récidives sont fréquentes. Le lymphome B diffus à grandes cellules est le sous-type de lymphome non-hodgkinien le plus fréquent chez l'adulte, avec un âge médian de présentation dans la sixième décennie (plus rarement chez les adolescents et les enfants), se manifestant initialement par une masse unique ou multiples à croissance rapide (douloureuse(s) ou non) de localisation nodale et extra-nodale (thyroïde, peau, sein, tractus gastro-intestinal, testicules, os ou cerveau), et pouvant être accompagnée par une fièvre, des sueurs nocturnes et de perte de poids. Le lymphome B diffus à grandes cellules a une évolution agressive, les patients âgés ayant un plus mauvais pronostic que les patients plus jeunes. Les récidives sont fréquentes. Les lymphomes cérébraux primitif LCP sont des tumeurs lymphomateuses intracérébrales survenant chez un patient sans antécédant de lymphome non hodgkinien et ne présentant pas d’autres localisations lymphomateuses en dehors du système nerveux central, des méninges ou de l’oeil. Il s’agit dans 80 % des cas d’un lymphome malin de type B diffus à grandes cellules (classification REAL). L’existence d’une immunodépression est un facteur favorisant qu'il soit congénitale ou acquis (Sida, traitement immunosuppresseur pour greffe ou maladie. Les patients avec un système immunitaire compétent doivent être inclus depuis 2012 dans le programme validé par le plan cancer par GFME LOC. Les centres LOC sont au nombre de 19 et la liste est consultable ici avec le responsable.

Centres LOC
Par exemple, pour Rennes, il faut contacter le responsable LOC, le Professeur Thierry Lamy de la Chapelle au service hématologie du CHU de Pontchaillou au 02 99 28 43 21.

La chimiothérapie haute dose de Methotrexate efficace
71ème dossier asco 2009
2070-Caractéristiques et résultats des malades assez âgés avec lymphome du système nerveux central CNS fondamental (PCNSL ou LPSNC).
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2070)

Auteurs : D. E. Ney, A. S. Reiner, H. D. Skinner, K. S. Panageas, L. M. DeAngelis, L. E. Abrey; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

La fréquence des PCNSL augmente et est au plus haut chez les patients ≥ 65 ans. La chimiothérapie systémique (CT), la radiothérapie ± (RT) améliore la survie, mais le traitement entraîne une toxicité plus grande dans cette population. Le traitement optimal doit encore être déterminé. Le but de cette étude était de caractériser les patients ≥ 65 ans avec PCNSL à notre institution et d'identifier les résultats au traitement. Nous avons identifié des malades ≥ 65 ans traités pour PCNSL de 1986 à 2008. Les tableaux ont été examinés pour la démographie, le détail du traitement, la progression de la tumeur, et la survie.
174 malades ont été identifiés, avec un âge médian de 72 ans (gamme: 65-89 ans). 60% de malades avaient une biopsie stéréotaxique pour le diagnostic. 93% avaient un diagnostic histologique ou cytologique. 14 malades avaient une évidence de participation systémique. 82% de malades ont reçu un traitement de Methotrexate à haute dose (3,5g/m2), et 13% n'ont pas reçu de chimiothérapie CT. Parmi les malades qui ont reçu CT, 76% avaient une réponse radiographique (CR+PR), 3% avaient la maladie stable pendant que 12% ont progressé. Seulement 26% avaient RT comme thérapie initiale. La complète réponse estimée CR à la fin de la thérapie était de 67%, Finalement, 52% des malades ont rechuté. Le temps médian à à progression était de 24 mois (gamme: 1-91 mois). Parmi les malades qui ont rechuté, 85% ont reçu une thérapie de sauvetage consistant en CT (n = 42), RT (n = 14), ou les deux (n = 7) pendant que 15% n'ont reçu aucun traitement supplémentaire. 48% des malades avaient un CR ou réponse partielle PR à la fin de la thérapie pendant que 26% avaient la progression PD, le reste n'ayant pas été évalué. La survie totale médiane pour la cohorte entière était de 25 mois (gamme: 0,5 à 177+ mois) avec une survie à 3 ans de 36%. 17% ont développé une toxicité neurologique traitement-apparentée tardive. L'administration de RT a été associée avec le développement de neurotoxicité. 39 malades restent vivants après un suivi médian de 34 mois (gamme: 0,5-177 mois). Les malades assez âgés peuvent recevoir un régime de chimiothérapie agressif avec de bons résultats.

Chimiothérapie intensive et Immunothérapie chez les malades avec lymphome primaire du système nerveaux récemment Diagnostiqué : CALGB 50202 (Alliance 50202)

James L. Rubenstein et Lawrence D. Kaplan, Helen Diller Comprehensive Centre du Cancer, Université de Californie, San Francisco, Eric D. Hsi et Megan O. Nakashima, Clinique Cleveland, OH,; Jeffrey L. Johnson et Sin-Ho que Jung, Centre du Cancer Duc, Durham, NC, Barbara Grant, Université de Vermont, Burlington, VT,; et Bruce D. Cheson, Georgetown Université Hôpital, Washington, DC.

Résumé
La toxicité neurocognitive de la radiothérapie entière de cerveau (WBRT) a motivé le développement d'alternatives par des stratégies chimiothérapeutiques dose-intensives comme consolidation des lymphomes du système nerveaux central (PCNSL). Nous avons exécuté une essai multicentrique de consolidation à haute dose, sans radiothérapie WBRT, dans PCNSL. Les objectifs étaient de déterminer un taux de réponse complète (CR) après thérapie de Méthotrexate, Temozolomide (Temodal), et Rituximab (MT-R), la faisabilité d'une 2ème approche en utilisant une consolidation à haute dose avec Etoposide plus Cytarabine (EA), la survie sans progression (PFS) et enfin la corrélation entre les facteurs pronostiques cliniques et moléculaires et les résultats. 44 malades avec PCNSL récemment diagnostiqués ont été traités avec MT-R, et les malades qui ont accompli CR ont reçu la consolidation EA. Nous avons exécuté une analyse multifactorielle des biomarqueurs pronostiques moléculaires dans PCNSL dans le cadre d'un essai clinique. Le taux de CR à MT-R était de 66%. Le PFS à 2 ans était 57%, avec un suivi médian de 4,9 ans. Le taux de progression à 2 ans était de 59% et pour malades qui ont complété la consolidation, il était de 77%. Les malades de plus de 60 ans avaient des résultats comparables aux plus jeunes et la variable pronostique clinique la plus importante était le délai du traitement. Une haute expression de BCL6 a correspondu avec une survie plus courte. CALGB 50202 démontre pour la première fois à notre connaissance que la consolidation dose-intensive pour PCNSL est faisable et permet des survies sans progression ou totales comparables à WBRT. Après ces résultats encourageants, un essai clinique intergroupe a été activé pour comparer la consolidation EA avec une chimiothérapie myéloablative pour PCNSL contre un bras avec WBRT.

Le réseau LOC avec POLA, 2 programmes validés du plan cancer
Le réseau LOC pour le traitement des lymphome oculo-cérébraux pour malades immuno-compétents mis en place début 2012 dans le cadre du plan cancer
2 centres nationaux La Pitié Salpêtrière et l'hôpital René Huguenin-Institut Curie et 20 centre experts régionaux dans toute la france assure une harmonisation des traitements des lymphomes oculo-cérébraux des malades immuno-compétents. Il y a 300 nouveaux cas de lymphome primitif du système nerveux central LPSNC, en France, chaque année, soit 5% des 6000 personnes diagnostiquées avec une tumeur primitive de cerveau. Les malades peuvent désormais demander leur inscription au projet LOC.
Pour tous renseignements sur la prise en charge des lymphomes oculo-cérébraux des malades immunocompétents, notre page spéciale.

Un marqueur de la maladie
72ème dossier Asco 2009
2071-CXCL13 et CXCL12 dans le système nerveux central (CNS) pour les malades avec lymphome.
Citation: J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2071)

Auteurs : J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 2071)

Les lymphocytes malins du CNS peuvent jouer un rôle dans la pathogénie des lymphomes du CNS. Récemment, l'expression des récepteurs de chimiokine CXCR4 et CXCR5 aussi bien que leur ligands, les chimiokines CXCL12 et CXCL13 des cellules tumorales des lymphome du CNS fondamental (PCNSL) ont été démontrées. Dans cette étude, nous avons évalué CXCL12 et CXCL13 dans le fluide cérébrospinal (CSF) et le sérum de malades avec lymphome du CNS. Les échantillons de 30 malades avec lymphome du CNS (23 avec PCNSL et 7 avec lymphome CNS secondaire) et 40 malades contrôles (10 malades avec autres malignités CNS et 30 sans une maladie CNS maligne) ont été examinés. Les concentrations de CXCL12 et CXCL13 ont été mesurées en utilisant ELISA. Le grade de défectuosité de la barrière sang/cerveau (BBB) a été estimée par le ratio CSF/sérum albumine. Les contrôles chez les malades avec lymphome du CNS, n'ont pas différé dans le sérum CXCL12 et dans le CSF. Le niveau dans le sérum de CXCL13 était généralement bas. Cependant, les niveaux de CXCL13 dans le CSF étaient seulement hauts chez les malades avec lymphomes du CNS mais pas dans les contrôles. Les niveaux de chimiokine dans le CSF et le sérum n'était pas équivalents. Dans le lymphome CNS la concentration en CXCL13 dans le CSF a correspondu avec la perturbation de la barrière sang/cerveau BBB. Des niveaux élevés dans le CSF de CXCL12 et CXCL13 mesurés chez 7 malades avec lymphome du CNS a diminué chez 5 malades qui ont répondu à la chimiothérapie, et a augmenté chez 2 en progression du lymphome. Nos résultats suggèrent une production de CXCL13 chez les malades avec lymphome du CNS qui baisse en réponse à la thérapie. Donc, CXCL13 peut représenter un marqueur pour des études diagnostiques et pronostiques supplémentaires.
Source

Et les autres lymphomes qui ne sont pas dans le cerveau

Depuis des années déjà, la chimiothérapie est dans la tourmente. En ligne de mire : ses toxicités, à court, mais aussi à long terme. Faute d’alternatives, elle reste néanmoins le traitement de première ligne de nombreux cancers, à l'instar du lymphome. Campée à la 6ème place des cancers les plus fréquents, cette maladie, dont une des rnanifestations est  l’apparition et la persistance de ganglions, affecte quelque 6 000 Français chaque année, âges en moyenne de 65 ans. «Lorsque la maladie est diagnostiquée, les patients sont systématiquement traités par de la chimiothérapie associée à une thérapie ciblée », relate le Dr Florence Broussais, hématologue. Cette Varoise d'origine est aujourd'hui directrice médicale du Lys arc. Une association qui fédère quelque 500 chercheurs en France et en Europe autour de la prise en charge des patients atteints de lymphome. Conscient de la nécessité de développer une alternative à la chimiothérapie, le Pr Morschhauser, président du conseil scientifique du Lysarc, choisissait d`initier il ya 8 ans une grande étude (nommée Relevance) incluant 1 030 patients atteints de lymphome folliculaire (2ème forme de lymphome en fréquence) à travers l’Europe parmi lesquels plus de 581 Français. « La moitié d'entre eux a reçu le traitement conventionnel, incluant une chimiothérapie, l 'autre moitié a été exclusivement traitée par une combinaison de deux médicaments capable de renforcer les défenses immunitaires », résume le Pr Morschhauser. Avec un recul de 3 ans, l’étude a déjà permis de conclure à une alternative à la chimiothérapie. « Lîmmurromodulafíon a une efficacité similaire en termes de réponse au traitement et de progression de la maladie. Si on exclut les réactions cutanées cette thérapie a beaucoup moins d’effets secondaires que la chimiothérapie :  pas de chute de cheveux moins de chute des globules blancs et d'épisodes de *fièvre associés. » Une quasi-absence de toxicité dont se réjouissaient tout particulièrement les patients les plus jeunes, en activité, que la maladie ne contraignait plus 'à un arrêt de travail prolongé. « Cette étude apporte la première démonstration que le concept d'un traitement sans chimiothérapie mais réactivant le système immunitaire peut suffire dans le  lymphome folliculaire et constitue une voie de recherche très prometteuse dans cette maladie », se réjouit le Dr Broussais. L'étude se poursuit aujourd'hui avec comme objectif d'évaluer l'effet de ce nouveau traitement sur les récidives. « Avec la collecte de données cliniques à plus long terme, il sera possible de comparer le nombre de patients qui n'auront pas rechuté au bout de 10 ans. D'autre part, la réalisation d'analyses biologiques permettra d’identifier les mécanismes d’action de l’immunomodulation et de trouver de nouveaux biomarqueurs de réponse ou de résistance qui permettra de mieux traiter les patients. » Dans un climat de suspicion généralisée autour des liens d'intérêt supposés ou réels entre le monde médical et l’industrie pharmaceutique, le Dr Broussais rappelle que « le groupe académique Lysorc ne génère pas de bénéfice sur les collaborations avec l'industrie. Par contre, ce sont bien les laboratoires qui produisent ces immunothérapies qui devront écrire la suite de l`histoire en soumettant aux instances un dossier permettant d`étendre au lymphome folliculaire les indications de ces immunothérapies, jusque-là associées à d’autres maladies.
NANCY CATTAN
ncattan@nicematin.fr