26/01/2019
GFME actualité 101

L'inhibition de "cox-2" préalable au succès des vaccins dendritiques

Actualité n° 101 de 2004

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Une étude en laboratoire permet de mieux comprendre le blocage de l'immuno-réaction sur les tumeurs de cerveau. Los Angeles 22 octobre 2004 Centre Médical Cèdre-Sinai Los Angelès

Des chercheurs de l'institut neurochirurgical Maxine Dunitz au Centre médical Cèdre-Sinai ont décrit le processus qui conduit au dysfonctionnement du système immunitaire par une enzyme surexprimée COX-2 dans beaucoup de cancers, y compris les glioblastomes.

Le blocage de cette surexpression des enzymes dans des essais en laboratoire a interrompu la série d'événements cellulaires incontrôlés et a permis le développement de cellules capables de lancer une immuno-réaction. Ceci prouve que les médicaments qui attaquent l'enzyme peuvent amplifier la capacité du système immunitaire à identifier et tuer les cellules de glioblastome.

Les résultats de l'étude sur la cyclooxygenase-2 (Cox-2) apparaissent dans l'édition d'octobre du journal de l'immunologie. Tandis que l'inhibition de Cox-2 a été considérée comme une stratégie anticancéreuse attrayante, les résultats des études déjà effectuées sur une grande variété de tumeurs ont été souvent contradictoires. En outre, parce que Cox-2 est une enzyme complexe qui est affectée par une variété de conditions et de substances biochimiques, beaucoup de ses mécanismes et de ses effets ne sont toujours pas clairement compris.

Dans l'article, les chercheurs de l'institut décrivent l'influence nuisible de COX-2 sur les cellules dendritiques, cellules du système immunitaire responsables de la détection des corps étrangers et de l'immuno-réaction. Les cellules dendritiques, fortement spécialisées sont des cellules présentatrices d'antigènes qui récupèrent les débris quand les cellules meurent. Quand ils prennent et traitent des débris des cellules de tumeur, ils devraient présenter ces antigènes aux lymphocytes cytotoxiques de T (CTL), les cellules tueuses de cancer, leur demandant d'attaquer les cellules de tumeur.

Lorqu'elles fonctionnent correctement, les cellules dendritiques induisent la production d'une protéine appelée l'interleukine-12 (Il-12), qui incite les lymphocytes T CD4+ du système immunitaire à lancer une réponse immunitaire avec les lymphocytes T helpers. Les lymphocytes T essaime autour des antigènes et attaquent les cellules de tumeur.

Au lieu de cela, les chercheurs ont trouvé, Cox-2 et une hormone comme la substance qu'il synthétise, la prostaglandine E2 (Pge-2), qui ensemble par une série d'interactions ont modifié le message des cellules dendritiques et la fonction des lymphocytes T. Au lieu d'induire la production d'Il-12, les cellules dendritiques ont produit de l'Il-10 et du TGF bêta, un inhibiteur de la réaction immunitaire. Ces deux substances stimulent des réponses "de normalisation" rendant des lymphocytes "tolérants" aux antigènes et supprime la réaction d'attaque.

Selon John S. Yu, MD, l'investigateur principal de l'étude, l'expression de Cox-2 par des tumeurs viserait à les rendre invisibles au système immunitaire. En employant les inhibiteurs Cox-2, ces tumeurs peuvent devenir plus discernables et donc plus vulnérables à la destruction par le système immunitaire. Nous projetons exploiter ces résultats en ajoutant les inhibiteurs Cox-2 comme Celebrex (celecoxib) à nos épreuves cliniques pour des tumeurs de cerveau.

"Nous avons identifié pendant un certain temps que des défauts en cours de présentation d'antigène ont été impliqués dans l'altération de l'immunité cellulaire dans les patients avec le glioblastome" a précisé Keith L. Black, MD, directeur de l'institut, de la Division de Cèdre-Sinai de neurochirurgie et du programme complet de tumeur de cerveau. "Nos résultats indiquent que Cox-2 et Pge-2 exprimés dans les glioblastomes peuvent être les facteurs principaux du dérèglement immunitaire visant à détruire la tumeur. Les cellules dendritiques non mûres exposées aux glioblastomes surexprimés en Cox-2 deviennent des cellules dendritiques mûres qui produisent les niveaux significatifs d'Il-10 et les niveaux diminués d'Il-12. Ceci mène bien à la suppression des réactions immunitaires à l'emplacement de la tumeur et cela systématiquement."

L'étude a été entreprise en utilisant deux lignes de cellules de glioblastomes prélevées sur un patient à Cèdre-Sinai.

"Un des résultats intrigants était que les lymphocytes helpers (aide) dans la circulation sanguine d'un patient avec glioblastome ont principalement montré une réponse de "normalisation" contre ses cellules tumorales du patient. Ceci prouve l'existence d'une "normalisation" fondamentale dans les cellules lymphocytaires T chez les patients avec glioblastome" a précisé le Dr. Yu, Co-directeur du programme complet de tumeur de cerveau.

"les études et l'expérience précédentes ont suggéré que les lymphocytes T CD4+ chez les patients avec glioblastome ont une réponse tumoricide très altérée.

En bloquant l'expression Cox-2 dans les glioblastome avant la prise dendritique, la réponse immunitaire peut être reconstituée a conclu le groupe de recherche.

"Nous proposons que des niveaux élevés de la sécrétion dendritique en Il-12 et une réponse immunitaire peuvent être induits après l'inhibition de Cox-2,". "ces résultats soutiennent l'utilisation des inhibiteurs de Cox-2 en tant que des moyens pour favoriser la présentation d'antigène de tumeur directement dans des épreuves cliniques des vaccins cellulaires dendritiques."

Au cours du passé plusieurs chercheurs ont développé une thérapie vaccinique expérimentale contre les glioblastomes en cultivant les cellules de glioblastome d'un patient avec ses propres cellules dendritiques. Quand ces nouvelles cellules dendritiques sont réintroduites dans le corps, elles peuvent mieux identifier et présenter des antigènes de glioblastome. Pendant que de nouvelles découvertes sont faites au sujet du système immunitaire et du maquillage génétique, des composants cellulaires, et des mécanismes biochimiques des tumeurs, des thérapies potentielles additionnelles sont conçues pour amplifier l'immuno-réaction et pour rendre plus vulnérables les cellules tumorales.