Le Dexamethasone (corticoïde) active la fibronectine et réduit la dispersion et la progression des cellules de glioblastomes humains

Article original PLoS One.. 18 août 2015, doi: 10.1371/journal.pone.0135951.

Le Dexamethasone (corticoïde) active la fibronectine et réduit la dispersion et la progression des cellules de glioblastomes humains.

Auteurs : Binaire S1, Vaca C1, Jia D1, Entersz I1, Schaer A1, Carcione J1, Tisserand M1, Avidar Y1, Pettit R1, Nair M1, Khan A2, Foty RA1. 1Department de Chirurgie, Rutgers Robert Wood École de médecine Johnson, Nouveau Brunswick, NJ, États-Unis d'Amérique. 2Department d'Oncologie de la Radiation, Institut du Cancer de New Jersey, Rutgers Robert Wood École de médecine Johnson, Nouveau Brunswick, NJ, États-Unis d'Amérique.

Résumé :

En dépit de la résection chirurgicale et des thérapies adjuvantes, la survie à 5 ans des malades avec glioblastome (GBM) est de moins de 10%. Ce résultat pauvre est en grande partie attribué à l'augmentation rapide de la tumeur et la dispersion précoce des cellules, facteurs qui contribuent à une haute fréquence de récidive et un pronostic pauvre. Une compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent la croissance et la dispersion est essentielle si nous voulons avoir un impact sur la survie à long terme. Nos études antérieures utilisant des lignées cellulaires fraichement récupérées de glioblastomes ont établi un lien de causalité entre l'activation d'adhérence à l'assemblage matriciel de la fibronectine (FNMA), l'augmentation de la cohésion de la tumeur et la diminution de sa dispersion. L'activation de la FNMA a été accomplie par un traitement avec le Dexamethasone (Dex), un corticoïde utilisé régulièrement pour traiter les oedèmes des tumeurs de cerveau. Ici, nous utilisons une gamme générale d'essais qualitatifs et quantitatifs et l'usage de cellules de GBM humains primaires fraîchement isolées et mises en culture conventionnelles comme des modèles sphéroïdes en 3D pour explorer le rôle du Dexamethasone et de la matrice FNMA dans la modulation de plusieurs paramètres qui peuvent influencer considérablement la dispersion cellulaire de la tumeur. Nous montrons que l'expression de la fibronectine dans le tissu GBM humain est variable, avec 90% des tumeurs qui affichent des caractères anormaux ou une absence de sécrétion de fibronectine pour l'assemblage matriciel. Nous montrons aussi que les cellules de GBM primaires ont une faible capacité d'assemblage et que le traitement avec le Dexamethasone réactive le processus d'assemblage. L'activation de l'assemblage matriciel empêche les cellules tumorales de se détacher de la masse initiale. Le traitement avec le Dexamethasone a considérablement augmenté la force d'adhésion des cellules extracellulaires et diminué la mobilité. La combinaison de cohésion augmentée et la diminution de la mobilité décourage la dispersion in vivo et in vitro. En augmentant la cohésion cellule-cellule, le Dexamethasone diminue aussi le taux de croissance des sphéroïdes en 3D. Ces effets pourraient aussi être annulés par un inhibiteur de la FNMA et par un antagoniste du récepteur au glucocorticoïde, RU-486. Nos résultats décrivent un nouveau rôle pour le Dexamethasone comme un adversaire de dispersion du GBM et de sa croissance.

Pubmed : 26284619 

Vocabulaire

Fibronectines
Les fibronectines constituent une famille d’α 2-glycoprotéines polymorphes, ubiquitaires, présentes sous une forme insoluble à la surface de toutes les cellules de l’organisme à l’exception des érythrocytes et sous forme soluble dans le plasma et les liquides biologiques, y compris le liquide amniotique et le LCR. Toutes les fibronectines sont codées par un même gène de 48 exons situé sur le chromosome 2, le polymorphisme de ces protéines résultant de l’épissage alternatif des ARNm précurseurs. Leur synthèse est régulée par des facteurs de croissance et des cytokines. Ainsi, l’EGF, le TGFâ, l’interféron ã et l’hydrocortisone stimulent la synthèse de la fibronectine, alors que le TNF et l’interleukine 1â l’inhibent. Le TGFâ stimule également la synthèse des récepteurs de la fibronectine.

Assemblage matriciel de la fibronectine (Fibronectin matrix assembly, FNMA),
La fibronectine est un des maillons-clés de l’adhérence des cellules à la Matrice Extra Cellulaire, c'est une glycoprotéine extra-cellulaire ubiquitaire présente sous forme soluble (sécrétée par les hépatocytes et les cellules endothéliales) dans les liquides de l’organisme et sous forme insoluble dans la Matrice Extra Cellulaire, où elle est sécrétée par les cellules mésenchymateuses (en particulier les fibroblastes) et par certaines cellules épithéliales. Elle présente de nombreux sites de liaison pour des protéines de la MEC (comme le collagène, la thrombospondine), des récepteurs membranaires (tels que les intégrines), des protéines du sang circulant (comme la fibrine), des glycosaminoglycanes (comme l’héparine et le chondroïtine-sulfate). La fibronectine, en plus de son rôle de molécule majeure de l’adhérence cellulaire avec le tissu conjonctif, intervient dans la communication cellulaire. La liaison fibronectine-intégrines membranaires peut activer des voies de transduction du signal (via des protéines kinases ou le cytosquelette) modifiant le comportement cellulaire (par exemple prolifération, différenciation, motilité). Ainsi, la fibronectine joue un rôle fondamental au cours de l’embryogénèse et dans de multiples processus physiologiques (cicatrisation, hémostase, angiogénèse) ou pathologiques (inflammation, cancérogénèse)