Le traitement double de Nimotuzumab (anti EGFR) et de Rapamycine (anti mTOR), efficace contre les gliomes humains résistant au temozolomide quelque soit le statut d'EGFR

Actualité n° 515 du 19/04/2015

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Article original Cancer BMC. le 11 avril 2015

Le traitement double de Nimotuzumab (anti EGFR) et de Rapamycine (anti mTOR), efficace contre les gliomes humains résistant au temozolomide quelque soit le statut d'EGFR.

Auteurs : Chong DQ1, Toh XY2, Ho IA3, Sia KC4, Newman JP5, Yulyana Y6, Ng WH7, Lai SH8, Ho MM9, Dinesh N10, Tham CK11, Lam PY12,13,14,
1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 12, Centre National du Cancer, 11 Promenade d'Hôpital, Singapour, 169610, Singapour, 7 Institut National de la Neuroscience, Singapour, 308433, Singapour. 8 Department de Pathologie, Singapour Hôpital Général, Singapour, 169608, Singapour. 10 Division de Neurochirurgie, Hôpital d'Université National, Singapour, 119074, Singapour,13 Department de Physiologie, National Université de Singapour, Singapour, 117597, Singapour. 14Cancer et Programme de la Biologie de la Cellule souche, Duke-NUS École de médecine Diplômée, Singapour, 169547, Singapour.

Résumé

Le traitement du glioblastome a un besoin clinique qui n'est pas encore découvert. Le taux de la survie à 5 ans des malades avec glioblastome GBM est de moins de 3%. Le Temozolomide (Temodal, TMZ) reste la première ligne de traitement pour les gliomes en dépit du fait que plus de 90% des gliomes récurrents ne répondent pas au Temozolomide, TMZ après une exposition répétée. Nous avons aussi montré indépendamment que beaucoup de lignées cellulaires d'asiatiques et de lignées cellulaires extraites des malades avec gliome de haut grade singapouriens sont en effet très résistantes au Temozolomide, TMZ. Cela met en valeur le besoin de développer une stratégie de traitement plus efficace. Dans une étude récente, le récepteur du facteur de croissance épidermique de type sauvage (wt EGFR) a été montré pour phosphoryler un EGFR tronqué, EGFRvIII, qui conduit à la phosphorylation des protéines STAT et la progression de la gliomagenèse. En dépit du fait que les combinaisons de médicaments ciblant EGFR et Rapamycine ont été utilisés auparavant, l'effet des monothérapies de Nimotuzumab (anti EGFR), Rapamycin (anti mTOR) et la thérapie combinée dans les gliomes humains exprimant différents types d'EGFR (Wt EGFR, EGFRvIII) n'a pas bien été étudiée. Ici, nous avons évalué l'efficacité d'une inhibition double en utilisant un anticorps monoclonal contre EGFR (Nimotuzumab) et un inhibiteur du mTOR (rapamycin) dans des lignées cellulaires de gliomes humains de malades caucasiens ainsi que des lignées cellulaires de gliomes humains de malades asiatiques, de cellules de gliomes primaires dérivées de xénogreffes de glioblastome de la clinique Mayo et de cellules en culture de gliomes dérivées de malades de gliome de haut grade. L'effet combiné de Nimotuzumab et de Rapamycin a été examiné sur une série de lignées cellulaires de gliomes humains primaires et sur des lignées cellulaires de gliome. La viabilité cellulaire a été comparée au seul traitement avec Temodal, TMZ. Les expressions endogènes d'EGFR dans plusieurs cellules de glioblastome GBM ont été déterminées par Westerblot. Les résultats ont montré que la combinaison de Nimotuzumab avec Rapamycin a rehaussé considérablement l'efficacité thérapeutique sur les cellules de gliome comparativement au traitement avec le Temodal (TMZ). De façon importante, beaucoup de lignées cellulaires de gliome dédivées des malades asiatiques ainsi que les lignées cellulaires dérivées des gliomes de haut grade singapouriens ont montré une résistance au Temodal TMZ, mais devenus susceptibles avec le traitements combiné. En conclusion, nos résultats suggèrent fortement que l'usage de la combinaison de Nimotuzumab et de Rapamycine exerce de plus hautes activités cytotoxiques que le Temodal TMZ. Nos données suggèrent que cette combinaison peut fournir un traitement alternatif dans le traitement des gliomes résistants au Temodal sans se soucier du statut d'EGFR.

Pubmed : 25886314

Vocabulaire

WtEGFR et EGFRvIII
EGFR est un médiateur bien connu dans l'invasion, la prolifération et la survie des cellules tumorales. La surexpression du type sauvage WtEGFR est l'altération génétique la plus fréquente, environ 40-50%. Les glioblastomes surexpriment également simultanément la forme mutée EGFRvIII, qui est en relation complexe avec WtEGFR. On dit que EGFRvIII et WtEGFR sont des partenaires de crime car tumorigènes ensemble, l'un activant l'autre et vice versa. WtEGFR et EGFRvIII contribuent ensemble à la résistance à la radiothérapie et à la chimiothérapie.