RasGRP3 règle la migration des cellules de gliomes par interaction avec Arp3

Actualité n° 509 du 16/02/2015

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Article original Oncotarget. 30 janvier 2015 le 30;6(3):1850-1864 janvier.

RasGRP3 règle la migration des cellules de gliomes par interaction avec Arp3.

Auteurs : Lee HK1,2, Finniss S1,2, Cazacu S1,2, Xiang C1,2, Poisson LM2,3, Blumberg PM4, Brodie C1,2,5,. Information de l'auteur 1Davidson Laboratoire de Signalisation de la Cellule et Tumorigenesis, Département de Neurochirurgie, Hermelin Cerveau Tumeur Centre, Henry Ford Hospital, Détroit, MI, USA,. 2Hermelin Centre de la Tumeur du Cerveau, Henry Ford Hospital, Détroit, MI, USA,. 3Department de Sciences de la Santé publique, Centre pour Bioinformatics, Henry Ford Hospital, Détroit, MI, USA. 4Laboratory de Biologie du Cancer et Génétique, Centre pour Recherche du Cancer, Institut du Cancer National, Bethesda, MD, USA. 5Everard et Mina Goodman Faculté de Biologies, Université de l'Ordre des avocats-Ilan, Ramat-Gan, Israël.

Résumé :

Le glioblastome (GBM), est la tumeur primaire de cerveau la plus agressive et elle est hautement infiltrative. Bien que le glioblastome GBM exprime une haute activité Ras, les protéines Ras ont été impliquées dans la gliomagenèse. Les mutations activant Ras ne sont pas fréquentes dans ces tumeurs. RasGRP3 est une protéine de signalisation importante sensible au diacylglycerol (DAG), qui augmente l'activation de Ras. Ici, nous avons examiné l'expression et les fonctions de RasGRP3 dans les glioblastomes GBM et les cellules de gliomes. L'expression de RasGRP3 était surexprimée dans les échantillons de glioblastome GBM ainsi que dans les cellules souches de gliomes comparée avec le cerveau normal et aux cellules souches neurales, respectivement. RasGRP3 a activé partiellement Ras et Rap1 dans les cellules de gliomes et la migration cellulaire, l'invasion a été augmentée par l'activation de Ras. En utilisant dans nos tests la spectroscopie de masse nous avons identifié la protéine actine-apparentée, Arp3, comme réagissant réciproquement avec la protéine nouvelle RasGRP3. L'interaction de RasGRP3 et Arp3 a été validée par immunofluorescence, et PMA pour activer RasGRP3 et induire sa translocation à la région peri-nucléaire, augmentant l'association d'Arp3 et de RasGRP3. Arp3 était surexprimé dans les glioblastome, réglant le déploiement cellulaire et la migration alors que son silençage partiel a diminué les effets de RasGRP3 dans les cellules du gliomes. En résumé, RasGRP3 qui agit comme une protéine de signalisation avec le Diaglycérol DAG, de Ras et de la polymérisation de l'actine représente une cible thérapeutique importante dans le glioblastome.

Pubmed : 25682201

Vocabulaire

Les inhibiteurs de RAS Farnesyl transferase
La protéine RAS est une protéine mutée dans 30 à 60% des cancers responsable de la prolifération cellulaire. Ras, abréviation d'agglutination de guanine triphosphatasee (GTPase) a un rôle déterminant dans l'invasion des gliomes. Les mutations Ras, apparaissent dans la farnesylation catalysée par la farnesyltransferase, une enzyme (FTase) et dépend de la reconnaissance d'un carboxyl (groupe chimique COOH) ici CAAX où C est la cystine, AA est des acides aminés et X, un acide aminé, methionine ou sérine. Ce processus ancre Ras à la membrane cellulaire, un premier pas vers le développement du cancer. Les ihnibiteurs de Ras s'appellent Herceptin, Iressa, glivec.
SCH66336 

RASGRP3
Ras guanyl-releasing protein 3 est une protéine humaine encodée par le gène  RASGRP3
Les membres de la famille RAS, comme HRAS sont une sous famille de signaux de traduction GTPases. Ras régule GTP/GTD. RASGRP3, facteur d'échange de la guanine des nucléotide est un activateur de RAS pour la transformation GTP/GTD.

GTPases
Les GTPases sont une classe importante d'enzymes qui lient et hydrolysent la guanosine triphosphate (GTP), pour donner une guanosine diphosphate (GDP) et un ion phosphate. La fixation du GTP est effectuée par un domaine très conservé dans l'évolution, appelé domaine G, caractéristique de l'ensemble de cette superfamille. Cette hydrolyse est en général couplée à un autre processus biologique, comme la transduction du signal dans la cellule.

Arp3
La protéine Arp3 joue un rôle majeur dans le cytosquelette