La neutralisation de EGFR dans les cellules de glioblastome stimule la migration cellulaire en activant la signalisation cellulaire uPAR

Actualité n° 498 du 29/10/2014

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Article original Oncogene. 27 octobre 2014. doi: 10.1038/onc.2014.336.

La neutralisation de EGFR dans les cellules du glioblastoma stimule la migration cellulaire en activant la signalisation cellulaire uPAR

Auteurs : Hu J1, Plaque KA1, Furnari FB2, Cavenee WK3, VandenBerg SR1, Gonias SL1,. 1Department de Pathologie, Université de Californie San Diego, La Jolla, CA, USA. 21] département de Pathologie, Université de Californie San Diego, La Jolla, CA, USA [2] Le Ludwig Institute pour Recherche du Cancer, Université de Californie San Diego, La Jolla, CA, USA. 31] le Ludwig Institute pour Recherche du Cancer, Université de Californie San Diego, La Jolla, CA, USA [2] Département de Médecine, Université de Californie San Diego, La Jolla, CA, USA.

Résumé
Dans le glioblastome (GBM), le récepteur d'EGF, EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique et les kinases de la famille Src (SFKs) contribuent à un phénotype agressif. EGFR peut être visé thérapeutiquement, cependant, la résistance aux médicaments inhibant EGFR comme Erlotinib ou Gefitinib se développe rapidement. Dans beaucoup de glioblastomes GBMs, il existe une forme mutée de EGFR (EGFRvIII). Bien qu'EGFRvIII soit constitutivement actif et encourage la progression du cancer, son activité est atténuée comparée à celle de EGFR de type sauvage, suggérant qu'EGFRvIII peut fonctionner avec d'autres récepteurs de signalisation dans les cellules de cancer pour induire un phénotype agressif. Dans cette étude, nous démontrons cela dans les cellules GBM exprimant EGFRvIII, le récepteur de l'urokinase (uPAR) fonctionne comme un activateur majeur des SFKs, conduisant à la phosphorylation en aval, de p130Cas et Tyr-845 dans EGFR in vitro et in vivo. Quand l'expression d'EGFRvIII dans les cellules de glioblastome est neutralisée, soit génétiquement ou par traitement avec Gefitinib, paradoxalement, les cellules montrent une augmentation de la migration cellulaire. L'augmentation de la migration cellulaire est expliquée par une augmentation compensatrice dans l'expression de l'urokinase qui active le plasminogen qui active ensuite l'uPAR. Les cellules de glioblastome GBM qui ont été sélectionnées pour leur capacité à croître in vivo en l'absence d'EGFRvIII ont montré une migration cellulaire augmentée, dû à l'activation de l'uPAR . La croissance de la migration cellulaire, induite par les traitements anti-VEGF ont cependant été bloqué par Dasatinib, mettant ainsi en valeur le rôle central des SFKs dans la migration cellulaire encouragée par uPAR. Ces résultats suggèrent qu'une activation compensatrice d'uPAR, dans les cellules de glioblastome GBM traitées avec des thérapies ciblées anti EGFR peuvent affecter de façon défavorable le cours de la maladie en encourageant la migration cellulaire qui peut être associée avec une progression de la tumeur.

Pubmed : 25347738

Vocabulaire

Kinases de la famille SRC
Src (prononcé «sarc», du mot sarcome) désigne une famille de gènes, que l'on trouve chez les animaux et certains virus. Ce sont des proto-oncogènes codant pour des tyrosine kinases SRC, initialement découverts par J. Michael Bishop et Harold E. Varmus; ils ont remporté pour cette découverte, le prix Nobel de médecine en 1989. Ces gènes codent une famille de non-récepteurs tyrosine-kinases, appelée kinases de la famille Src. La découverte des protéines de la famille Src a contribué à la compréhension moderne du cancer. Le premier gène src a été trouvé chez les Virus du sarcome de Rous. Des gènes homologues ont été retrouvés chez les animaux y compris les humains.

Le récepteur de l'urokinase (uPAR)
Le récepteur de l’urokinase (uPAR) possède trois domaines (Dl, D2, D3), et est exprimé par les cellules épithéliales, endothéliales et leucocytaires. Il joue un rôle majeur dans la migration cellulaire au cours de la réponse inflammatoire, en interagissant avec (i) l’urokinase (uPA) qui active la plasmine (PL), et (ii) des protéines d’adhésion cellulaire, dont la vitronectine (Vn). uPAR exprime un motif chimiotactique dans le peptide de connexion D1-D2, rendu biodisponible par endoprotéolyse.

Dasatinib
Le dasatinib ou Sprycel est un multi-inhibiteur de tyrosine kinase (BCR-Abl et famille Src principalement) de type I. Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR (Breakpoint Cluster Region)-ABL (Abelson), des kinases de la famille SRC, et un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et le récepteur ß du PDGF (Platelet Derived Growth Factor). Le dasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrations subnanomolaires de 0,6-0,8 nM. Il se lie aussi bien à la forme active qu'à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL. Les autres molécules ayant le même type d'action sont l'imatinib et le nilotinib