Une double inhibition des ADN-PKcs (sous unité de protéines kinases dépendant de l'ADN) et de la télomérase prometteur contre des cellules de tumeurs du cerveau

Actualité n° 496 du 09/10/2014

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Article original Cancer Mol. 2014 Oct 13;13(1):232.

Une double inhibition de l'ADN-PKcs (sous unité de protéines kinases dépendant de l'ADN) et de la télomérase prometteur contre des cellules de tumeurs du cerveau.

Auteurs : Gurung RL, Lim HK, Venkatesan S, Lee PS, Hande MP,. Singapour et Royaume Uni

Résumé
Les malades qui souffrent de tumeurs de cerveau tels que le glioblastome et le médulloblastome ont un pronostic pauvre avec une survie médiane de moins d'un an. Identifier des cibles moléculaires alternatives permettrait de développer des stratégies thérapeutiques différentes pour une meilleure gestion de ces tumeurs. Les cellules de glioblastome (M059K et KNS60) et de médulloblastome (ONS76) a été utilisées dans cette étude. Les effets inhibiteurs de la télomérase, MST-312, un dérivé chimiquement modifié du gallate d'épigallocatéchine, dans les cellules ont été analysés. L'analyse génétique lors du traitement MST-312 a été fait par microarray. La longueur des télomères a été mesurée. Les effets de MST-312 sur l'intégrité de l'ADN ont été évalués par cataphorèse de gel de la cellule seule, immunofluorescence et analyse cytogénétique. Le statut de phosphorylation des ADN-PKcs a été mesuré avec les immunoblotting et les effets sur la prolifération cellulaire par exclusion trypan après inhibition double. MST-312 a montré une affinité forte pour l'ADN et affiché des effets inhibiteurs dans les cellules tumeurs du cerveau. En plus de l'interruption d'entretien de la longueur du télomère, le traitement MST-312 a diminué la viabilité cellulaire de la tumeur du cerveau, provoqué l'arrestation du cycle cellulaire et la cassure double brins de l'ADN, DSBs. L'activation des ADN- PKcs a été observée vraisemblablement dans les cellules télomerase-inhibées comme une réponse aux dégâts de l'ADN. Les ADN-PKcs affaiblis dans les cellules MO59J ou dans cellules MO59K traitées avec l'inhibiteur d'ADN PKcs, NU7026, a entrainé un délai dans la réparation des DSBs. Par contraste, MST-312 n'a pas induit les DSBs dans les cellules télomérase négatives d'ostéosarcomes (U2OS). L'inhibition combinée des ADN-PKcs et de la télomérase a résulté en une augmentation dans les télomères du signal de fin des chromosomes dans les tumeurs du cerveau. De façon intéressante, une exposition continuelle des cellules de tumeurs du cerveau à l'inhibiteur de la télomérase conduit à l'arrestation cellulaire. Lablation des ADN PKcs dans ces cellules, cependant, confère une plus haute sensibilité cellulaire à inhibition de la télomerase, en induisant la mort cellulaire. L'inhibition effective de la télomérase a été accomplie avec une exposition aiguë à l'inhibiteur MST-312 et il en a résulté en augmentation subtile mais considérable dans les DSBs. L'activation des ADN-PKcs peut indiquer l'exigence de la voie NHEJ pour l'inhibition de la télomérase et la réparation des dégâts à l'ADN. Nos résultats suggèrent une stratégie potentielle dans le combat contre les tumeurs de cerveau avec la double inhibition de la telomerase et du chemin NHEJ

Pubmed : 25307264

Vocabulaire

MST-312
C'est un inhibiteur de la télomérase, le compteur du nombre de division d'une cellule.

ADN-PKcs et NHEJ
Sous unité catalityque de la protéine kinase dépendante de l'ADN, enzymes de réparation NHEJ. La jonction d'extrémités non homologues (en anglais Non-Homologous End-Joining ou NHEJ) est un mécanisme de réparation de l'ADN qui permet de réparer des lésions provocant des cassures double brins (CDB). C'est un mécanisme non-conservatif (contrairement par exemple à la réparation par recombinaison) c'est-à-dire qu'il ne restaure pas la séquence initiale de l'ADN; mais seulement la continuité de l'ADN endommagé par une cassure double brin. Cette réparation conduira ainsi au changement de l'information génétique, en général une délétion, et donc possiblement à l'apparition d'une mutation pour le gène concerné si la cassure survient à l'intérieur d'un gène. Cette réparation est possible grâce à l'intervention de la protéine Ku70/80.

DSBs
SB Strand break ou cassure simple brin d'ADN
DSB, double strand break ou cassure double brins.

Télomérase
Une découverte récente
C'est l'année dernière en juillet 1999 que le Pr Robert Weinberg, du Massachusetts Institue a mis à jour un mécanisme fondamental du cancer que l'on retrouve dans presque toutes les tumeurs. La télomérase est une enzyme impliquée dans le vieillissement cellulaire qui joue un rôle déterminant dans la cancérisation des cellules. Des essais in vitro mais aussi in vivo sur souris effectués en octobre 1999 le confirme, sans télomérase, le cancer ne peut se développer. Les télomères sont les terminaisons des chromosomes formées des seules liaisons TTAGGG (Thymine, Adénine, Guanine). A chaque division cellulaire on constate un raccourcissement progressif destélomères et au bout d'un certain nombre de divisions (40 environ) on constate une dégénérescence de la cellule et sa mort. La télomérase permet la réparation des télomères et leur maintien à leur longueur initiale. Le viellissement et la mort, c'est le sort de la plupart des cellules du corps humain qui ne synthétisent pas de télomérase pour réparer les télomères. N'en déplaise à beaucoup, il n'y aura pas de médicament miracle anti-viellissement sans action pour réparer les télomères. Les cellules cancéreuses synthétisent la télomérase et sans télomérase le cancer ne peut pas de développer à l'infini.