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Possibilité thérapeutique importante d'un inhibiteur de gamma secrétase MRK003 pour les cellules initiatrices de glioblastomes CD44-Haut et CD133-Bas
Actualité n° 495 du 09/10/2014
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Article original J Neurooncol. 8 octobre 2014
Possibilité thérapeutique importante d'un inhibiteur de gamma secrétase MRK003 pour les cellules initiatrices de glioblastomes CD44-Haut et CD133-Bas.
Auteurs : Tanaka S1, M Nakada, Yamada D, Nakano je, Todo T, Ino Y, Hoshii T, Tadokoro Y, K Ohta, Ali MA, Hayashi Y, Hamada JI, Hirao A,
1Department de Neurochirurgie, Division de Neuroscience, Grande école de Science Médicale, Université Kanazawa, 13-1 Takara-machi, Kanazawa, Ishikawa, 920-8641, Japon,.
Résumé
Le signal Notch règle de la viabilité cellulaire et l'apoptosis, et maintient le caractère souche de plusieurs cancers y compris le glioblastome (GBM). Bien que l'inhibition de Notch puisse être une stratégie efficace dans le traitement des cellules initiatrices de gliomes (GICs), son application dans des sous-classes différentes de cellules de glioblastome reste vague. Ici, nous avons analysé l'efficacité préclinique de MRK003, un inhibiteur de secrétase, sur GICs. 9 échantillons de GICs extraits de tumeurs de malades ont été traités par MRK003, et son efficacité sur la viabilité cellulaire, l'apoptose, la capacité à former des sphères, le niveau d'expression de Akt en lien possible avec la baisse de Notch ainsi que les signaux qui peuvent être importants dans le glioblastome ont été évalués. MRK003 a supprimé de la viabilité et la capacité de formation de sphères, et provoqué l'apoptose de toutes les cellules initiatrices GICs à des doses variables de MRK003. En se basant sur la sensibilité à MRK003, les 9 GICs ont été divisés en deux groupes, l'un les GICs "relativement sensible" et l'autre les GICs "relativement résistant". La sensibilité à MRK003 a été associée avec son effet inhibiteur sur chemin Akt. L'expression transgénique du vecteur Akt myristoylé dans les GICs "relativement sensible" a secouru partiellement l'effet de MRK003, en suggérant que l'effet de MRK003 était, au moins en partie, attribuable à l'inhibition de la voie Akt. Ces GICs ont été différenciés par l'expression de CD44 et CD133 avec analyse cytométricque. Les GICs "relativement sensibles"sont CD44-Haut et CD133-Bas. L'IC50 de MRK003 dans un ensemble de GICs a exposé une corrélation négative avec CD44 et corrélation positive avec CD133. Collectivement, l'action de MRK003 est attribuable partiellement à la voie Akt et a un potentiel thérapeutique fort pour les GICs avec un niveau élevé de CD44 et un niveau faible de CD133.
Notch, la voie de signalisation qui monte en neuro-oncologie
D. I. Jacobs et al.
EANO 2010, Maastricht (Pays-Bas), 16-19 septembre 2010
La voie de signalisation Notch est bien connue dans la biologie du développement du système nerveux. En revanche, cette voie est moins bien explorée en neuro-oncologie.
Kristoffersen et al. ont montré, dans des lignées de gliomasphères, que l’inhibition de la voie de signalisation Notch par un inhibiteur de la gamma-sécrétase, une enzyme clé de cette voie de signalisation réduisait la tumorigénicité des lignées cellulaires tumorales. En toute logique, les auteurs proposent donc d’inhiber Notch et/ou ses partenaires dans le traitement des glioblastomes. Des inhibiteurs pharmacologiques de Notch sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques.
Une phase II va bientôt débuter outre Atlantique pour les patients présentant un glioblastome en progression.
J Neurosurg. 2007 Mar;106(3):417-27.
Contribution de Notch à l'activation du glioblastome.
M Kanamori, Kawaguchi T, Nigro JM, Feuerstein BG, M Berger, Miele L, Pieper RO,. Département de Chirurgie Neurologique, UCSF Cancer Centre, Université de Californie, San Francisco, Californie 94115-0875, USA,.
J Neurosurg. 2007 Nov;107(5):1060-1
Résumé :
Parce que l'activation des récepteurs de Notch a été suggérée pour être critique dans la transformation des gliomes par le médiateur Ras, et parce que beaucoup de gliomes montrent une signalisation de RAS dérégulée, les auteurs ont mesuré des niveaux de Notch et son activation dans des échantillons fondamentaux de lignées cellulaires de glioblastome aussi bien que la contribution à l'activation du chemin de NOTCH dans la transformation astrocytaire et son augmentation.
Gamma secrétase
La gamma secretase est une complexe de la protéase multi-sous-unité, lui-même une protéine de la membrane intégrante qui fend des protéines du transmembrane en passe unique aux restes dans le domaine du transmembrane. Les protéases de ce type sont connu comme des protéases intramembranaires. Le substrat le plus célèbre de la gamma secretase est une protéine du précurseur amyloïde, une grande protéine de la membrane intégrante qui, avec les gamma et beta secrétases produit un court acide aminé appelé bêta amyloïde péptide dont la forme fibrillaire anormale est le composant fondamental de plaques amyloïdes trouvé chez les malades d'Alzheimer. Le gamma secretase est aussi critique dans le traitement apparenté de plusieurs autre types de protéines de membrane intégrantes, tel que Notch, ErbB4, E-cadherin,[4] ephrin-B2, ou CD44.
Le Complexe Gamma-secrétase et la Mort Cellulaire par Apoptose : Implication dans la Maladie d'Alzheimer
La maladie d'Alzheimer se caractérise par des dégénérescences neurofibrillaires, des plaques séniles et une mort cellulaire neuronale massive. Les plaques séniles sont constituées par l'agrégation du peptide amyloïde, formé suite au clivage de la betaAPP, par deux activités enzymatiques, nommées beta- et gamma-secrétases. L'activité gamma-secrétase est portée par un complexe protéique composé au minimum par une préséniline (PS), la nicastrine (NCT), Aph-1 et Pen-2. L'absence d'une seule de ces quatre protéines induit l'inhibition de l'activité gamma-secrétase. Nous avons examiné les processus de dégradation des protéines Aph-1 et Pen-2, ainsi que leur rôle dans la régulation de la mort neuronale. Nous montrons que ces deux protéines, ainsi que la NCT, réduisent la sensibilité des neurones à l'apoptose, en inhibant l'activité de la caspase-3. Ces phénomènes sont contrôlés par l'oncogène p53, dont l'expression est régulée par la NCT, Aph-1 et Pen-2. Cependant, les membres du complexe gamma-secrétase n'engagent pas la même voie de signalisation. La fonction protectrice d'Aph-1 et de Pen-2 requiert l'intégrité du complexe, mais pas l'activité gamma-secrétase, tandis que celle de la NCT est totalement indépendante du complexe. Nous avons examiné la régulation transcriptionnelle de Pen-2 et des présénilines. Nous montrons que le lien existant entre p53 et Pen-2 n'est pas unidirectionnel. La transcription de p53 est régulée par le fragment AICD issu du clivage de la betaAPP. Nos résultats montrent qu'AICD et p53 potentialisent la transcription de Pen-2. De plus, Pen-2 intervient également dans le contrôle transcriptionnel des présénilines, soulignant qu'une modulation de l'expression d'un membre du complexe peut influencer l'expression des autres membres.