Les biopsies IRM-Localisées révèlent des différences de sous-classe-spécifiques, moléculaire et cellulaire à la marge du glioblastome

Actualité n° 486 du 20/08/2014

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Article original Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 le 11 août. pii: 201405839.

Les biopsies IRM-Localisées révèlent des différences de sous-classe-spécifiques, moléculaire et cellulaire à la marge du glioblastome.

Auteurs : Gill BJ1, Pisapia DJ2, Malone HR1, Goldstein H1, Lei L2, Sonabend A1, Yun J1, Samanamud J1, Sims JS1, Banu M1, Dovas A2, Teich AF2, Sheth SA1, McKhann GM1, Sisti MB1, Bruce JN3, Sims PA4, Canoll P5, 1Departments of Neurological Surgery, 2Pathology and Cell Biology, 3Departments of Neurological Surgery, pc561@columbia.edu jnb2@columbia.edu pas2182@columbia.edu, 4Systems Biology, andBiochemistry and Molecular Biophysics, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032 pc561@columbia.edu jnb2@columbia.edu pas2182@columbia.edu, 5Pathology and Cell Biology, pc561@columbia.edu jnb2@columbia.edu pas2182@columbia.edu

Résumé

Les glioblastomes (GBMs) infiltrent diffusément le cerveau, en rendant l'exérèse complète par résection chirurgicale impossible. Le mélange de cellules néoplastiques et de cellules non néoplasiques résiduelles après la chirurgie forme un contexte biologique pour une thérapie adjuvante ou une récidive. Nous avons exécuté le séquençage de l'ARN, ARN-Seq, et l'analyse histologique des diverses biopsies prises de régions différentes du glioblastome et montré que le tissu contenu dans la tumeur prenant le contraste (CE), le coeur de la tumeur avait une composition cellulaires et moléculaires différente du tissu qui ne prenait pas le contraste (NE) aux marges de la tumeur. En comparant avec les données de l'Atlas du Génome du Cancer, on montre que les échantillons de régions prenant le contraste, CE ressemble au sous-type proneural, classique, ou mésenchymal du glioblastome, alors que les échantillons ne prenant pas le contraste, ne ressemblent d'une manière prédominante à la sous-classe neurale. Les analyses d'ARN ont révélé que les contributions des cellules de cerveau non néoplasiques influence fortement le modèle d'expression de la région ne prenant pas le contraste NE. L'analyse génétique a montré que les modèles d'expression des sous-types cellulaires étaient distincts fonctionnellement et hautement ont enrichi dans gènes associés avec les phénotypes cellulaires correspondants. Comparer les ARN Seq données du GBM goûte à cela de cerveau du nonneoplastic révélé que les gènétiquement. Particulièrement, les modèles de modifications cellulaires ont varié entre les sous-groupes différents de GBM. Les régions ne prenant pas le contraste NE des tumeurs proneurales ont été enrichies dans les gènes précurseurs des oligodendrocytes, alors que les régions ne prenant pas le contraste NE des tumeurs mésenchymales du GBM ont été enrichis en précurseurs d'astrocytes et de microglie. Ces modèles de sous-classes spécifiques fournissent de nouvelles perspicacités sur la composition moléculaire et cellulaire aux marges des glioblastomes infiltrants.

MOTS-CLÉ: gliome, microenvironment, hétérogénéité de la tumeur

Pubmed : 25114226

Vocabulaire :

Sous-classes spécifiques de glioblastome
Il existe 4 phénotypes différents de glioblastome, le classique, le mésenchymal, le neural et le proneural, quatre sous-groupes différents nommés par Et Verhaak

Glioblastome classique
Le sous-groupe classique est ainsi nommé car il possède les altérations génétiques les plus courantes, amplifications du chromosome 7 et délétions du chromosome 10, amplification EGFR, délétions homozygotes CDKN2A. Ce sous-groupe est parfois appelé proliférant par Phillips et Al car il est marqué par un accroissement de la prolifération des cellules tumorales.

Glioblastome mésenchymal
Le sous-groupe mésenchymal contient le nombre le plus fréquent de mutations dans le gène suppresseur de tumeur NF1 (37%) et une basse expression d’ARNm NF1. La tumeur est celle des sous type la plus vascularisé et a un profil d’expression assez semblable aux cellules souches neurales. Les récurrences de glioblastome sont souvent de sous type mésenchymal. Des mutations fréquentes dans les gènes antitumoraux PTEN et TP53 sont aussi observées dans ce groupe. Les malades dans le groupe mésenchymal ont une augmentation considérable de survie après un traitement agressif, contrairement à ceux du sous-groupe proneural. PDGFA est suffisant pour induire des gliomes proneuraux et l'addition de la perte de NF1 convertit le proneural en mésenchymal.

Glioblastome neural
Le groupe neural n’a pas d’altérations génétiques précises mais des mutations identiques sur beaucoup gènes aux autres sous-groupes. Ce sous-groupe n'a pas de mutations génétiques en plus ou en moins que les autres sous-groupes. Par contre le groupe Neural est caractérisé par l'expression de plusieurs types de gène qui sont typiques des cellules nerveuses non cancéreuses ou neurones. Les malades dans le groupe neural sont plus vieux en moyenne. Ils avaient aussi quelque améliorations dans la survie après un traitement agressif, mais pas beaucoup plus que dans les sous-groupes classique et mésenchymal.

Glioblastome proneural
Le groupe proneural a des altérations de PFGFRA et des mutations TP53 et IDH1. Les malades sont plus jeunes, et ont une bonne survie pour des tumeurs en général grade III ou GBM IV secondaire. Les patients de ce groupe proneural qui reçoivent un traitement agressif ne survivent pas plus longtemps que ceux du même groupe qui ne recoivent pas de traitement agressif.
Différent selon les tumeurs, le gène TP53 (chromosome 17 (17p13.1) subit une mutation considérablement plus élevée que dans les tumeurs proneurales (54%). Les tumeurs proneurales sont aussi caractérisées pour avoir la mutation IDH1. Un autre gene PDGFRA, a également subi une mutation exprimée à de hauts montants dans les tumeurs proneurales et pas dans tous les autres sous-groupes. Si PDGFRA est muté, trop de sa protéines sont produites qui conduisent à une augmentation incontrolée de la tumeur. Cependant, les malades dans le groupe proneural qui ont reçu un traitement agressif n'ont pas survécu considérablement plus longtemps que malades proneuraux qui n'ont pas reçu un traitement agressif.

Fréquence des mutations des gliomes
871 échantillons patients analysés, des mutations sur 27 gènes ont été observées.
-TP53 (39%),
- IDH1 (22%)
- PTEN (13%)
-JAK3
- SMO
- ABL1
Co-mutations sur 2 gènes et plus, 37%.
Les mutations IDH1 ont été associées avec méthylation du promoteur MGMT, une expression basse de TS, RRM1 et TOP2A, suggérant des réponses différentes au temozolomide.
La mutation IDH1 a été associée avec la mutation TP53

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