Les métabolites Lactate et Choline détectés in vitro par spectroscopie IRM sont des biomarqueurs potentiels de l'inhibition de la voie PI3K dans le glioblastome pédiatrique

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Article original PLoS One. 1er août 2014 :e103835. doi: 10.1371/journal.pone.0103835. eCollection 2014

Les métabolites Lactate et Choline détectés in vitro par spectroscopie IRM sont des biomarqueurs potentiels de l'inhibition de la voie PI3K dans le glioblastome pédiatrique

Auteurs : Al-Saffar NM1, Marshall LV2, Jackson LE1, Baarajah G1, Eykyn TR3, Agliano A1, Clarke PA4, Jones C5, Workman P4, Pearson AD6, Leach MO1,1Cancer Research UK and EPSRC Cancer Imaging Centre, Division of Radiotherapy and Imaging, The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom. 2Division of Molecular Pathology, The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Division of Cancer Therapeutics, The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Division of Clinical Studies. The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom. 3Cancer Research UK and EPSRC Cancer Imaging Centre, Division of Radiotherapy and Imaging, The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Division of Imaging Sciences and Biomedical Engineering, King's College London, St Thomas' Hospital, London, United Kingdom. 4Division of Cancer Therapeutics, The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Cancer Research UK Cancer Therapeutics Unit, The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom. 5Division of Molecular Pathology, The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Division of Cancer Therapeutics, The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom. 6Division of Cancer Therapeutics, The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Division of Clinical Studies. The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom

Résumé
La voie PI3K (phosphoinositide 3-kinase) est connue pour avoir un rôle clé dans le glioblastome pédiatrique. De nouveaux inhibiteurs de la voie PI3K sont actuellement développés et sont déjà en essais cliniques. Notre but est d'identifier des biomarqueurs potentiels non-envahissant de l'inhibition de la voie PI3K dans le glioblastome pédiatrique en utilisant la spectroscopie IRM pour aider à l'identification de l'inhibition de la cible et la réponse thérapeutique de façon précoce dans les essais cliniques d'inhibiteurs de PI3K dans les cancers de l'enfance. Les traitements avec SF188 et KNS42 de lignées cellulaires de glioblastome pédiatrique humain avec le double inhibiteur PI3K/mTOR, PI 103 a bien inhibé la voie PI3K et il en a bien résulté une baisse dans la phosphocholine (PC), la choline totale (tCho) et le niveau de lactate comme détecté par la SRM avec phosphore (31P) - et proton (1H). Des changements semblables ont aussi été détectés en utilisant le simple inhibiteur PI3K GDC-0941 qui a aussi montré une activité sur mTOR importante dans les essais de phase II. Par contraste, avec les dommages à l'ADN du temozolomide, la chimiothérapie utilisée couramment en 1ère ligne dans le traitement postopératoire du glioblastome (en combinaison avec la radiothérapie), on observe une augmentation de PC, de la glycérophosphocholine (GPC) et du niveau de tCho. Les changements provoqués par PI103 observés sur SRM ont été associés avec des modifications dans le niveau de la protéine d'enzymes régulatrices impliquées dans la glucogenèse et le métabolisme de la choline y compris GLUT1, HK2, LDHA et CHKA. Nos résultats montrent qu'en utilisant la spectroscopie IRM, SRM, nous pouvons détecter des biomarqueurs distincts que la voie d'inhibition de PI3K en comparaison aux dommages de l'ADN par le traitement de chimiothérapie du temozolomide. C'est le premiere fois qu'une étude sur lactate et les métabolites de la choline montrent qu'ils sont des biomarqueurs non-envahissants potentiels pour diriger la réponse aux inhibiteurs de la voie PI3K dans le glioblastome pédiatrique.

Pubmed : 25084455

Vocabulaire :

PI3-k
C'est la voie de signalisation la plus fréquemment activée de façon aberrante dans le glioblastome par mutation ou perte des 3 phosphatases du phospholipide PTEN. Des caractères anormaux de PTEN, il résulte une signalisation peu appropriée aux molécules en aval du cycle, la kinase de la protéine B (PKB/Akt), et la cible mammifère de rapamycine (mTOR). L'activation de PI3-kinase augmente la résistance à l'apoptose induite par les traitements et inversement, l'inhibition de PI3-kinase rehausse la sensibilité des tumeurs à la radiothérapie.

Spectroscopie IRM ou STM
Contraitement à l'IRM qui recueille le signal des molécules d'eau, la spectroscopie IRM ou SRM ne s'intéresse qu'au signal des molécules dissoutes dans l'eau pour analyser le métabolite de la tumeur. On ne tient pas compte des signaux de l'eau. Ce sont les mêmes appareils. Les SRM cérébrales sont aujourd'hui simples à réaliser et de routine.

Métabolite
Un métabolite est un composé organique intermédiaire ou issu du métabolisme. On réserve ce terme en général aux petites molécules et aux monomères, par opposition aux macromolécules. Ainsi, le glucose est un métabolite, contrairement au glycogène, qui est un polysaccharide de poids moléculaire très élevé.

Choline
La choline, du grec kholê, bile, est un nutriment essentiel analogue aux vitamines B. Elle peut également être synthétisée par le foie, quoiqu'en quantités insuffisantes. Chimiquement, c'est un alcool aminé. La choline alimentaire est la principale source de groupements méthyle (60 % des groupes CH3 en proviennent).

PC, Phosphatidylcholine
Les phosphatidylcholines (PC) sont plus connues sous le nom de lecithine. Ce sont des phospholipides, des composants majeurs des membranes biologiques qui se trouvent dans notre alimentation, tel que le jaune d'oeuf ou les graines de soja.

Lactate
La lactate déshydrogénase est une enzyme qui joue un rôle fondamental dans le métabolisme du glucose (sucre). La lactate déshydrogénase est présente dans un très grand nombre de tissus (coeurs, muscles, foie, rein, pancréas, cerveau...) et dans le sang.  Ainsi, l'augmentation du taux de lactate déshydrogénase (supérieur à 430 UI par litre) peut indiquer qu'un organe est en souffrance. C'est la raison pour laquelle la lactate déshydrogénase peut être dosée lorsqu'on suspecte un infarctus (cardiaque ou rénal), une embolie pulmonaire, une hépatite, un lymphome, une leucémie, une myopathie inflammatoire... et même une grossesse.