Un médicament conjugué de Temozolomide et d'alcool Perillyl NEO212 efficace sur les gliomes résistants au Temozolomide

Actualité n°479 du 07/07/2014

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Article original Neurol Res 4 juillet 2014 1743132814Y0000000409

Un médicament conjugué de Temozolomide et d'alcool Perillyl NEO212 efficace sur les gliomes résistants au Temozolomide

Auteurs : Stark AM, Doukas A, Hugo HH, Hedderich J, Hattermann K, Maximilian Mehdorn H, Held-Feindt

Résumé :

Les malades avec glioblastome (GBM), une tumeur de cerveau primaire maligne, développent inévitablement une résistance au niveau de soin, la chimiothérapie avec temozolomide (TMZ). Cette étude explore les effets d'un médicament nouveau, NEO212, conjugué de temozolomide et d'alcool perillyl, sur les gliomes résistant au Temozolomide TMZ. NEO212 a été testé pour son activité cytotoxique sur trois lignées humaines de gliomes résistants au temozolomide TMZ en se basant sur la surexpression de la voie BER, réparation par excision de base, la réparation des mésappariements (MMR), le défaut ou la surexpression d'O6 méthyle guanine - méthyltransférase ADN (MGMT). L'expression de BER a été évaluée par Western Blot et l'activité de la poly (ADP)-Ribose Polymerase (PARP). Le défaut de MMR a été déterminé par Western Blot, et instabilité microsatellitaire. La surexpression de MGMT a été évalué par Western Blot et l'inhibition de O6BG. Pour l'évaluation in vivo de NEO212, les cellules de gliome TMZ-Résistantes ont été implantées chez des souris immunodéprimées, et NEO212 a été administré. NEO212, à des concentrations équivalentes de TMZ, était plus cytotoxique pour ces cellules TMZ-Résistantes comparées à TMZ, et non toxique pour les cellules normales. NEO212 a provoqué la mort cellulaire chez les cellules de gliome TMZ-Résistantes éindépendamment de tels mécanismes de résistance, comme de hauts niveaux de MGMT, des défauts de MMR ou une surexpression des protéines BER. NEO212 fonctionne comme un médicament alkylant, de la même façon que le temozolomide, mais ce nouveau médicament conjugué au temozolomide est unique pour lui car il peut induire le stress ER et inhiber l'autophagie. In vivo les études montrent que NEO212 réduit augmentation de la tumeur intracrânienne et augmente la survie animale sans toxicité considérable. Ces résultats démontrent ce NEO212 est un médiament efficace contre les gliomes malins dont peut être utilisé sur une gamme assez étendue de malades récemment diagnostiqués avec des gliomes TMZ-résistants.

Pubmed : 24994771

Vocabulaire

Réparation par excision de base
La réparation par excision de base (ou BER pour Base excision repair en anglais) est un mécanisme de réparation d'un dommage au niveau d’une base individuelle de l’ADN. Un tel dommage est réparé par simple élimination de la base, suivi du clivage du désoxyribose, puis d’une nouvelle synthèse. Dans ce processus, une ADN glycosylase élimine la base endommagée et une endonucléase clive le désoxyribose. Une ADN polymérase remplit à nouveau l’espace libéré en utilisant la base opposée comme matrice. Enfin, une ADN ligase suture le brin réparé. Donc, même si une seule base est endommagée, une série d’enzymes différentes sont nécessaires pour assurer une réparation correcte. La dernière étape de ce processus est également utilisée pour la réparation de simples cassures de la chaîne d’ADN.

MMR réparation des mésappariements
En biologie moléculaire, le mismatch repair (ou « réparation des mésappariements » ou « réparation M.R. ») désigne le système de reconnaissance et de réparation des mésappariements de l'ADN. Ce mécanisme s'est conservé au cours de l'évolution, si bien qu'il est aujourd'hui partagé par les Eucaryotes et les Procaryotes. Il est essentiel pour maintenir l'intégrité de l'information génétique contenue dans le génome au cours des multiples divisions cellulaires.

Western Blot
Procédé de transfert de protéines sur des supports solides (nitrocellulose) où elles seront analysées.
Le transfert d'ADN est désigné en anglais par Southern blot, en hommage à son inventeur. Les autres techniques sont appelées northern blot pour l'ARN, western blot pour les protéines et Eastern blot pour les lipides.