Bak et Mcl-1 sont essentiels au Temozolomide pour induire la mort cellulaire dans les gliomes humains

Actualité n°478 du 12/05/2014

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Article original Oncotarget. 2014 le 1er janvier

Bak et Mcl-1 sont essentiels au Temozolomide pour induire la mort cellulaire dans les gliomes humains.

Auteurs :Gratas C1, Séry Q, M Rabé, Oliver L, FM Vallette,. Centre de Recherche en Cancérologie Nantes Angers, UMR INSERM 892 / CNRS 6299.

Résumé :

Le Temozolomide (TMZ, temodal) est agent alkylant utilisé pour le traitement du multiforme de glioblastome, la forme principale des tumeurs de cerveau humaines chez les adultes. Il a été rapporté que TMZ induit des lésions à l'ADN qui par la suite provoquent la mort cellulaire mais les mécanismes réels impliquées dans ce processus sont encore vagues. Nous avons enquêté sur l'implication des protéines majeures de la famille Bcl-2 dans la mort cellulaire TMZ-Induite sur des lignées cellulaires de GBM à des concentrations fermées pour atteindre le cerveau pendant les traitements. Nous n'avons pas observé de modulation d'autophagie à ces concentrations mais nous avons trouvé une énumération d'apoptoses. Nous avons montré que TMZ a induit l'apoptose de façon dépendant par la protéine pro-apoptique Bak mais de façon indépendante de la protéine pro-apoptique Bax. L'apoptose n'a pas été rehaussée par ABT-737, un inhibiteur de Bcl-2/Bcl-Xl/Bcl-W mais pas Mcl-1. La réduction de Mcl-1 augmente l'apoptose TMZ induite. Nos résultats identifient un axe Mcl-1/Bak pour TMZ qui induit l'apoptose dans le GBM et donc peut être une cible pour vaincre la résistance thérapeutique contre TMZ.

Pubmed : 24811082

Vocabulaire

Bcl-2, Bak, Bax
Bcl2  est le prototype d'une famille de gènes qui peuvent être soit pro-apoptotiques – entre autres Bax, Bak, Bok, Bad, Bid et Bim – ou anti-apoptotiques – parmi lesquels Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Nr13 (ou Nrh - DIVA/BOO). À l'heure actuelle, il y a en tout 30 membres identifiés chez les eucaryotes supérieurs. La protéine Bcl-2est une protéine de 239 acides aminés dont le gène est situé, chez l'homme, sur le chromosome 18 au locus q21.33. Elle est constituée de quatre domaines d’homologie qui sont aussi présents chez d’autres protéines de la même famille. Ce sont ces domaines, ainsi que son domaine transmembranaire qui lui permettent d’avoir une action sur l’apoptose. Bcl-2 doit son nom à l'anglais B-cell lymphoma 2 (lymphome à cellules B). Ce nom vient du fait que Bcl-2 fut la deuxième protéine à être découverte en lien avec le lymphome folliculaire humain à cellules B. 

Mcl-1
Protéine de la famille Bcl2 qui interagit avec Bak 1 pour promouvoir ou inhiber l'apoptose.