La protéine 2 de membrane épithéliale EMP2 qui active Src, une cible thérapeutique nouvelle pour le glioblastome

Actualité n°474 du 21/03/2014

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Article original J Biol Chem.18 mars 2014

La protéine 2 de membrane épithéliale EMP2 qui active Src, une cible thérapeutique nouvelle pour le glioblastome

Auteurs : Qin Y, M Fu, M Takahashi, Iwanami UN, Kuga D, Rao RG, Sudhakar D, Huang T, M Kiyohara, K Torres, Dillard C, Inagaki UN, Kasahara N, Goodglick L, Braun J, Mischel PS, Gordon LK, Wadehra M., UCLA, États-Unis.


Résumé :

En dépit d'avances récentes dans la classification moléculaire, la chirurgie, la radiothérapie, et les thérapies ciblées, le résultat clinique des malades avec des tumeurs malignes de cerveau reste extrêmement pauvre. Dans cette étude, nous avons identifié la protéine 2 de membrane épithéliale (EMP2) comme une cible potentielle pour éradiquer le glioblastome (GBM). EMP2 a une expression basse ou indétectable dans le cerveau normal, mais il est très exprimé dans le glioblastome GBM avec 95% des malades qui montrent une expression de la protéine. Dans les cellules de glioblastome GBM, EMP2 rehausse en partie la croissance de la tumeur in vivo en régulant par le haut l'expression de l'intégrine avß3, activant les kinases FAK, Src, ce qui encourage la migration cellulaire et l'invasion. Logiquement avec ces conclusions, l'expression de EMP2 a correspondu considérablement avec l'activation de Src dans les échantillons de patients et une invasion tumorale encouragée sur des modèles de souris avec greffes intracrânienne. Pour vérifier la validité de ce principe et déterminer si EMP2 peut servire de cible thérapeutique, des cellules ont été traitées en utiliser un anticorps spécifique, anti EMP2. Cet anticorps était in vitro efficace pour tuer les cellules de glioblastome et réduire les tumeurs greffées en sous-cutanée chez les souris. Ces résultats supportent le rôle potentiel d'EMP2 dans la pathogénie du glioblastome GBM et suggèrent qu'un traitement anti l'EMP2 peut être un traitement thérapeutique nouveau.

Pubmed : 24644285

Vocabulaire

Protéine 2 tetraspan de la membrane épithéliale EMP2
Protéine à quatre domaines transmembranaires.

Domaine transmembranaire
Le domaine transmembranaire est la partie "intramembranaire" c'est-à-dire le partie intrinsèque de la membrane plasmique permettant de faire le lien entre domaine intra et extracellulaire. Ce domaine particulier possède de manière générale une structure secondaire en hélice alpha de 16 à 30 acides aminés.

Protéine tetraspan
Protéine à quatre domaines transmembranaires. L'occludine est une protéine transmembranaire présente notamment dans les jonctions serrées pour assurer les fonctions de cohésion de cette structure cellulaire spécifique. Elle a été initialement identifiée dans des cellules endothéliales en 1984. Elle comporte quatre domaines transmembranaires en hélice alpha.

Intégrine avß3
Les intégrines sont des récepteurs d'adhésion cellulaire, c'est-à-dire des protéines transmembranaires dont l'une des extrémités interagit en général avec des protéines de la matrice extracellulaire situées à l'extérieur de la cellule et l'autre extrémité interagissant avec des constituants intracellulaires, notamment des molécules de signalisation contrôlant la migration, la survie, la prolifération et la différenciation.

Kinases FAK et Src
La kinase FAK ou kinase d'adhésion focale se trouve dans le cytoplasme des cellules au niveau du complexe d'adhérence, situé près des intégrines. Le gène codant pour cette protéine se situe sur le chromosome 8. Elle peut être activée par des intégrines, par des facteurs de croissances ou par des hormones.
Src est connu pour être proto-oncogene. c-Src  est c-Src est une protéine tyrosine kinase, c'est à dire une enzyme capable de transférer un groupe phosphate de l'ATP vers une protéine à l'intérieur d'une cellule. Un niveau élevé de tyrosine kinase c-Src est supposé lié à la progression des cancer par promotion de signaux de croissance.