Un diurétique, la spironolactone, inhibiteur des réparations de l'ADN, potentialise la cytotoxicité des chimiothérapies de platine

Actualité n°473 du 28/02/2014

Actualité précédente 472

Actualité suivante 474

Article original Chem Biol. le 4 février 2014. pii: S1074-5521(14)00008-8. doi: 10.1016/j.chembiol.2013.12.014.

Un diurétique, la spironolactone, inhibiteur des réparations de l'ADN, potentialise la cytotoxicité des chimiothérapies de platine

Auteurs : Alekseev S1, Ayadi M2, Brino L1, Egly JM1, Larsen AK2, Coin F3 1-IGBMC, Department of Functional Genomics and Cancer, Equipe Labellisée Ligue 2014, CNRS/INSERM/Université de Strasbourg, BP 163, 67404 Illkirch Cedex, CU Strasbourg, France. 2-Laboratory of Cancer Biology and Therapeutics, Centre de Recherche Saint-Antoine, INSERM and Université Pierre et Marie Curie, UPCM, 4 Place Jussieu, 75005 Paris, France. 3- IGBMC, Department of Functional Genomics and Cancer, Equipe Labellisée Ligue 2014, CNRS/INSERM/Université de Strasbourg, BP 163, 67404 Illkirch Cedex, CU Strasbourg, France. Electronic address: fredr@igbmc.fr

Résumé:

La réparation par excision de nucléotides (NER) enlève les lésions de l'ADN qui résultent d'exposition aux Ultra-violets UV ou à des chimiothérapies de platine. L'inhibition de NER est supposée accroître la chimiosensibilité, mais les inhibiteurs de NER non-toxiques sont rares. Nous avons identifié la spironolactone (SP), un adversaire d'aldosterone, comme un inhibiteur efficace de NER. Nous avons découvert que SP encourage le déclin rapide et réversible de XPB, une sous-unité associée au facteur de transcription TFIIH. Un tel déclin dépend de deux enzymes, l'une d'ubiquitination, et l'autre de désubiquination, le protéasome 26S. La supplémentation d'extraits de cellules traitées avec SP avec TFIIH purifié a restauré in vitro la réparation TFIIH-Dépendante et activités de la transcription, en démontrant l'impact spécifique de SP sur deux fonctions fondamentales de TFIIH. Finalement, SP a potentialisé la cytotoxicité des chimiothérapies de platine, indiquant une possibilité thérapeutique et un outil de la recherche.


Pubmed : 24508195

Vocabulaire

NER
Nucléotide excision repair ou réparation par excision (coupure) des nucléotides d'un simple brin d'ADN. Ce mécanisme de réparation passe par la coupure et l'extraction sur le brin d'ADN endommagé d'un segment de plusieurs nucléotides encadrant la lésion. Il faut d'abord écarter les 2 brins de l'ADN, c'est le rôle des hélicases (on les détache de l'hélice ADN) et des endonucléases pour couper le morceau endommagé en 5' et en 3' (les deux extrémités de la lésion). Après excision, une ADN polymérase refabrique le brin enlevé complément du du brin intact resté en place comme matrice. La réaction est terminée par l'action d'une ADN ligase qui recolle ce nouveau brin à l'ADN. Chez l'homme, cette réparation est assurée par des protéines de la famille XP, associées au facteur de transcription TFIIH qui assurent cette fonction. Cette dénomination, XP, vient de Xeroderma pigmentosum, une affection génétique dont souffrent les patients déficients dans cette voie de réparation de l'ADN.

Protéasome
Leur fonction principale est de dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes de manière ciblée. Cette dégradation se fait par protéolyse, une réaction chimique qui coupe les liaisons peptidiques et qui est effectuée par des enzymes appelées protéases. La protéine est alors découpée acides aminés qui seront ensuite recyclés. Les protéines sont marquées pour la dégradation par une protéine, l'ubiquitine (ubiquitination).