Smac-BV6 mimétique encourage la différentiation des cellules souches de glioblastome en activant NF -kB

Actualité n°466 du 05/02/2014

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Article original Cell Death Differ. 

Smac-BV6 mimétique encourage la différentiation des cellules souches de glioblastome en activant NF -kB

Auteurs : Tchoghandjian A1, Jennewein C1, Eckhardt I1, Maman S2, Pr. Figarella-Branger D La Timone Marseille 3, Fulda S1,. Information de l'auInstitute for Experimental Cancer Research in Pediatrics, Goethe-University, Komturstrasse 3a, Frankfurt, Germany.teur 1Institute pour Recherche du Cancer Expérimentale dans la Pédiatrie, Goethe-University, Komturstrasse 3a, Francfort, Allemagne. 2Institute de Neuropathologie, Goethe-University, Francfort, Allemagne. 3INSERM UMR911, Marseille, France.

Résumé :
Récemment, un rôle de protéines inhibititrices de l'apoptose (IAP), les IAPs avec des fonctions antiapoptotiques ont été décrites. Par conséquent, nous avons enquêté sur l'effet de concentrations non-toxiques d'un mimétique de Smac-BV6 qui contrarie les protéines inhibitrices de l'apoptose, les IAPs lors de la différentiation des cellules souches de cancer extraites de spécimens de glioblastomes primaires. Ici, nous identifions une nouvelle fonction de BV6 dans la régulation de la différenciation des cellules souches de glioblastome CSLCs en activant NF-kB. BV6 à des doses non-mortelles stimule des changements morphologiques associés avec la différenciation des cellules souches de glioblastome GBM CSLCs. BV6 augmente l'activité transcriptionnelle, le niveau des ARNm ainsi que des protéines du marqueur astrocytaire GFAP sans changer l'expression du marqueur neuronal ß-III-tubulin, ce qui indique que BV6 induit la différenciation astrocytaire des cellules souches de glioblastome. Des études moléculaires révèlent que le déclenchement de BV6 se fait par NF-kB sous-unité p100 à p52, la translocation nucléaire de p52 et p50 et l'augmentation de NF-kb, ADN induit. De façon séduisante, l'inhibition de NF-kB par la surexpression de la dominante négalive IkBα du bloc super répresseur IkBα-SR de la stimulation de BV6 augmente en différentiation et en GFAP. De façon intéressante, cette différenciation BV6-Stimulée est associée avec une expression réduite de marqueurs du stemness tel que CD133, Nanog et Sox2 dans les cellules souches de glioblastome GBM CSLCs. Par contraste, BV6 ne change pas la morphologie cellulaire, la différenciation et l'expression des marqueurs du caractère souche dans les cellules de la tige neurale non-malignes. De façon importante, le traitement BV6 réduit in vitro la clonogénicité des cellules souches de glioblastome GBM CSLCs et in vivo, supprime leur tumorigenicité dans des modèles de greffes chez la souris orthotopiques ou sous-cutanées et augmente leur survie. En identifiant un rôle nouveau de BV6 dans l'encouragement de la différenciation des cellules souches de glioblastome GBM CSLCs, ces conclusions fournissent de nouvelles perspectives pour Smac mimetique comme régulateur des fonctions non apoptotiques qui pourrait avoir des implications importantes pour cibler les cellules souches de glioblastome CSLCs.

Pubmed : 24488095

Autre article identique
Oncogene. 2013 Feb 21;32(8):988-97. doi: 10.1038/onc.2012.108. Epub 2012 Apr 2.

Pubmed : 22469979

Smac mimetic sensibilise les glioblastomes à l'apoptose Temozolomide-induité de manière RIP1 et NF-κB-dépendantes.

Auteurs : Wagner L, Marschall V, Karl S, Cristofanon S, Zobel K, Deshayes K, Vucic D, Debatin KM, Fulda S. Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, University Medical Center Ulm, Ulm, Germany

Résumé
Les inhibiteur d'apoptose (IAP) sont des protéines exprimées à hauts niveaux dans beaucoup de cancers et par conséquent représentent des cibles attirantes pour une intervention thérapeutique. Ici, nous rapportons pour la première fois qui le deuxième activateur mitochondrie-dérivé de caspases (Smac) BV6 mimétique sensibilise les cellules de glioblastome au temozolomide, la première ligne agent chimiothérapeutique dans le traitement du glioblastome. BV6 en synergie avec le temozolomide réduisent la viabilité cellulaire et favorise l'apoptose dans les cellules de glioblastome qui est accompagné par une d'activité mitochondriale. L'analyse des mécanismes moléculaires révèle que BV6 cause une réduction rapide de cIAP1, menant à la stabilisation de la kinase NF pour sensibiliser l'action du temozolomide.ers TMZ, comme inhibition de NF-κB par surexpression du mutant  IκBα qui réduitb la membrane mitochondriale et l'activation de la caspase et de l'apoptoses. La sensibilisation de BV6-médiateur au temozolomide n'est pas associée avec la production de TNFα, le facteur de nécrose tumoral qui est augmanté. BV6 et le temozolomide coopèrent pour déclencher la formation d'un RIP1 récepteur qui active la protéine 1)/caspase-8/FADD complexe. Le Knock-down de RIP1 par petit un petit ARN réduit BV6 considérablement et provoque l'activation de la caspase-8 et l'apoptosis, montrant que RIP1 est nécessaire pour l' l'apoptoses. En démontrant que BV6 amorce les cellules de glioblastome au temozolomide avec NF-κB et de manière RIP1-Dépendante, ces conclusions construisent un raisonnement supplémentaire à l'utilisation de Smac en combinaison avec le temozolomide.

Vocabulaire :

Smac
Smac pour second mitochondria-derived activator of caspases ou activateur second des caspases dérivé des mitochondries.

Caspases
Toutes les cellules sont pourvues dans leur cytoplasme de protéases, appelées caspases, impliquées dans l'exécution de la mort cellulaire, l'apoptose.  La mort cellulaire induite par les caspases n'alerte pas le système immunitaire. Les débris cellulaires sont éliminés par les cellules voisines ou par les phagocytes spécialisés tels que macrophages et neutrophiles. Les macrophages sont contrôlés par NF- kB.


Le protéines inhibitrices de l'apoptose
Les  protéines inhibitrice de l’apoptose les IAPs sont nombreuses. Il y a des protéines de l'apoptose liées au chromosome X, les XIAPq. Ces protéines anti apoptose sont connues sous les noms suivants : BIRC4, IAP3, X-linked IAP, IAP-like protein et HILP.La famille IAPs est une famille de protéines anti-apoptotiques. Jusqu’à présent huit homologues IAPs ont été identifiés chez les mammifères : XIAP, hILP2, c-IAP1, c-IAP2, ML-IAP, NAIP, Survivin et Apollon.

Les protéines qui favorisent l'apoptose
BV6 induit l'apoptose et la mort cellulaire des cellules nécrosées pendant que les les cellules dendritiques et les macrophages sont largement protégés contre la mort cellulaire induite par BV6. Chez les cellules dendritiques immatures BV6 est capable de les conduire à maturation par la voie NF -kB?

BIRC2 ou CIAP1
Baculoviral IAP repeat-containing protein 2, aussi connue sous le nom de cIAP1 est une protéine encodée par le gène BIRC2
cIAP1 est un membre de la famille des inhibiteurs d'apoptose qui interfère avec l'activation des caspases.