Inhibition par FIH-1 de la transcription des facteurs de croissance et des cytokines régulés par le facteur d'hypoxie induite HIF-1

Actualité n°465 du 29/01/2014

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Article original PLoS One. 

Inhibition par FIH-1 de la transcription des facteurs de croissance et des cytokines régulés par le facteur d'hypoxie induite HIF-1

Auteurs : Wang E1, Zhang C2, Polavaram N3, Liu F4, Wu G1, Schroeder MA5, Lau JS1, Mukhopadhyay D1, Jiang SW6, O'Neill BP1, Datta K3, Li J6

Résumé :
Le glioblastome multiforme représente 38% des tumeurs primaires de cerveau aux Etats-Unis. Le glioblastome est caractérisé par une angiogenèse étendue induite par les facteurs de croissance vasculaires et les cytokines. La transcription de ces facteurs de croissance et de ces cytokines est régulé par le facteur d'hypoxie induite HIF-1 qui est un régulateur clé et qui sert de médiateur dans la réponse cellulaire à l'hypoxie. Il est connu que le facteur qui Inhibe HIF-1, ou FIH-1, est aussi impliqué dans la réponse cellulaire à l'hypoxie et a la capacité à réagir réciproquement et physiquement avec HIF-1 pour bloquer son activité transcriptionnelle sous conditions normoxiques. La définition du rôle régulateur de FIH-1 nous aidera à mieux comprendre le mécanisme moléculaire responsable de la croissance de la tumeur et de sa progression et peut conduire à envisager de nouvelles thérapies qui ciblent ces voies cellulaires en réponse à l'hypoxie. Des études antérieures ont montré que la région chromatique 10q24 qui contient le gène FIH-1 est souvent absente dans le glioblastome GBM, suggérant un rôle pour FIH-1 dans la tumorigenèse du glioblastome GBM et sa progression. Dans l'étude courante, nous avons trouvé que FIH-1 est capable d'inhiber la transcription de HIF-1, servie par les médiateurs GLUT1 et VEGF1 même sous conditions hypoxiques dans les cellules de glioblastome humaines. FIH-1 a été trouvé pour être plus puissant à inhiber HIF que PTEN. Cette observation montre que la suppression du gène 10q23-24 ou sa perte ou la diminution de l'expression de gène FIH-1 peut conduire à une activation constitutive d'activité de HIF-1, une modification des cibles HIF-1 telle que GLUT1 et VEGF1, et peut contribuer à la survie des cellules tumorales en hypoxie et conduire au développement d'une hypervascularisation observée dans le glioblastome GBM.
Par conséquent FIH-1 peut être une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de malades avec glioblastome au pronostic pauvre.

Pubmed : 24445767

Vocabulaire

HIF
Les facteurs induits par l’hypoxie (ou HIF, sigle de l’anglais Hypoxia Inducible Factors) sont des protéines agissant comme facteurs de transcription dans tous les tissus et régulés par l’absence d’oxygène. D’un point de vue physiologique, l’hypoxie tissulaire est traitée en stimulant la sécrétion de l’hormone érythropoïétine (EPO) qui engendre la production de globules rouges, et, par conséquent, améliore le transport d’oxygène aux tissus cibles. Au niveau moléculaire, ce travail est majoritairement assuré par HIF-1, soit le complexe le plus actif de la famille des HIFs. Cette protéine a été découverte en 1992 par un chercheur du nom de Gregg Semanza qui étudiait le gène de l’EPO. En fait, il a découvert une séquence située en position 3’ non-codante dans le promoteur de l’EPO, qui porte le nom d’hypoxia response element (HRE) et qui fixe la protéine HIF-1 en situation d’hypoxie. Par la suite, la séquence HRE a aussi été localisée sur plus de 70 autres gènes, tels le vascular endothelial growth factor (VEGF).

FIH-1
Inhibiteur de HIF qui est activée en hypoxie. La normoxie cellulaire entraîne l’activation de cette protéine FIH-1 qui inhibe l'action de HIF-1 (FIH-1) en bloquant la transcription des gènes cibles comme l’EPO

ATRX

Le régulateur de transcription ATRX est aussi connu sous le nom de ATP-dependent helicase ATRX, X-linked helicase II, ou X-linked nuclear protein (XNP) est une protéine encodée par la gène  ATRX gene.