Une analyse mutationnelle révèle l'origine et la conduite de la thérapie des gliomes récurrents

Actualité n°463 du 15/01/2014

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Une analyse mutationnelle révèle l'origine et la conduite de la thérapie des gliomes récurrents

Les gliomes récurrents traités avec le temozolomide ont des mutations génétiques amplifiées sur celles des gliomes d'origine et UCSF démontre que l'utilisation du temodal sur les bas grades peut conduire à la transformation maligne. Essai clinique avec Temozolomide + Everolimus

Résumé :

Des tumeurs connues comme les gliomes de bas grade peuvent traités par la chirurgie et quelquefois en combinaison avec une chimiothérapie et/ou une radiothérapie, avec quelques malades qui vivent des décennies après le traitement. Mais parce que ces tumeurs infiltrent le tissu du cerveau sain, il est très difficile de les enlever complètement, et la plupart du temps, les gliomes récidivent au même site dans le cerveau, et dans quelques cas plusieurs années après la chirurgie.

Une équipe de scientifiques d'UC San Francisco a découvert que ces gliomes récurrents peuvent avoir des profils génétiques qui sont d'une façon marquée très différent de ceux des tumeurs initiales, et a montré que ces différences étaient considérablement amplifiées quand un médicament usuel de chimiothérapie, le temozolomide était employé pour soigner les tumeurs initiales.

Le nouveau travail, publié en ligne dans ExpressScience du 12 décembre 2013 peut inciter à revoir les approches thérapeutiques des gliomes selon le profil génétique des tumeurs, et aussi discuter sur l'usage judicieux du temozolomide, la chimiothérapie utilisée le plus souvent dans les cas de gliome a précisé l'équipe. Les conclusions sur le temozolomide ont incité au lancement d'un essai clinique, TMZ + Everolimus qui devrait commencer à UCSF dans le début de l'année 2014 pour explorer l'usage d'un médicament Everolimus qui bloquerait les effets nuisibles du temozolomide TMZ de la voie AKT-mTOR.

Dans les thérapies du cancer, on utilise de plus en plus les caractéristiques génétiques de la tumeur d'un malade pour personnaliser le traitement. Mais si la récidive de la tumeur a un profil génétique différent de la tumeur initiale, en utilisant seulement le profil génétique de la tumeur initiale comme guide, on peut rater la cible a précisé les Dr Osney Brownstein, Joseph F. Costello, Doctorat, professeur, et Karen Chaise, chirurgie neurologique, co-auteurs de la nouvelle recherche avec Barry S. Taylor, Doctorat, professeur auxiliaire d'épidémiologie et biostatistiques.

Les disparités génétiques dans les tumeurs récurrentes peuvent être sources d'inquiétudes particulière quand les malades avec gliome ont été traités avec le Temozolomide, a précisé le Dr. Costello. Dans plus de la moitié des cas des malades traités par le temozolomide TMZ, la récidive avait pris un chemin évolutif alternatif, en transformant un gliome de bas grade et glioblastome très malin. Quelques malades avec un gliome de bas grade peuvent vivre des décennies après traitement, mais avec un glioblastome qui est presque toujours fatal, la survie médiane n'est que de 12 à 15 mois.

L'histoire naturelle des gliomes de bas grade est qu'ils progresseront, et avec le temps progresseront à un plus haut grade a précisé le Dr. Kan Endowed Pâlot et Susan Chang, MD, professeur de chirurgie neurologique et directeur de la Division d'UCSF de Neuro-Oncologie. C'est un défi qui se négocie avec les malades parce que c'est dans la nature de ces tumeurs de récidiver.

Pour mieux comprendre quels sont les changements génétiques qui entrainent les gliomes de bas grade à subir la transformation maligne en glioblastoma, l'équipe va se joindre à des chercheurs de l'Université de Tokyo pour rassembler 2 par 2, les tissus de tumeur initialme et ceux à la récidive de 23 malades qui ont subi une 2ème chirurgie à la récidive. Conduit en premier par des étudiants de 2ème cycle et les co auteurs Brett E. Johnson et Tali Mazor, le groupe de chercheurs a réalisé l'analyse génomique de chaque échantillon.

La recherche antérieure a montré que les tumeurs évoluent continuellement, en accumulant des mutations supplémentaires en s'adaptant et en se développant pour changer les conditions physiologiques. Normalement cette évolution est clonale, comme les métastases des tumeurs qui se développent dans une autre partie du corps, elles portent pour la plupart la signature génétique de la tumeur initiale.

Mais dans la nouvelle étude, les auteurs ont été surpris de découvrir que, bien que les gliomes récurrents puissent être en rapport avec la tumeur initiale, les nouvelles tumeurs ne partagent que la moitié seulement des mutations du gliome original. Ceci est assez différent des métastases a précisé le Dr. Costello et c'est souvent un retour local, et non à distance, typiquement dans les 2 centimètres autour du site de la tumeur originale.

Les auteurs supposent que ces différences surviennent parce qu'un petit nombre de cellules résiduelles des premières étapes du gliome a accumulé un grand nombre de mutations après la chirurgie et ensemencé les tumeurs récurrentes qui peuvent émerger plusieurs années plus tard. Comme le gliome récurrent grandit, il retient des mutations de ces graines, mais suit son propre chemin évolutif et acquiert son propre ensemble distinctif de mutations.

En dépit des différences génétiques inattendues dans les gliomes périodique, ils ressemblent sous le microscope aux tumeurs initiales dans beaucoup de cas et avaient un pronostic semblable. Mais dans 6/10 cas étudiés dans lesquels les gliomes initiaux avaient été enlevés et les malades traités alors avec le temozolomide TMZ, la tumeur récurrente a montré des signes d'hypermutation et a subi la transformation maligne en glioblastome.

Il y avait de 20 à 50% d'augmentation dans le nombre des mutations, a précisé le Dr. Costello. Un malade qui avait subi la chirurgie seulement et qui avait 50 mutations dans la tumeur initiale en avait 60 à la récidive. Mais les malades qui ont reçu le temozolomide TMZ peuvent pouvaient en avoir 2.000 mutations à la récidive.

Pour le Dr. Mitchel S. Berger, MD, professeur, l'équipe a établi que presque toutes ces mutations ont porté une signature génétique qui indique un dégat causé par le temozolomide TMZ. En outre, ils ont montré que ces mutations conduisent à la malignité en activant un chemin connu comme AKT-mTOR.

Fort de cette dernière découverte, le Dr. Daphne A. Haas-Kogan, MD, professeur d'oncologie de la radiation et de chirurgie neurologique, et Jennifer Clarke, MD, professeur auxiliaire de neurologie et chirurgie neurologique, se sont associés pour le lancement d'un essai clinique d'everolimus, un médicament Novartis approuvé par la FDA qui bloque le chemin du mTOR. L'essai testera l'efficacité de l'inhibition du mTOR dans le traitement des gliomes de bas grade récemment diagnostiqués et attend de commencer en début d'année 2014.

Maintenant que nous avons compris les effets du temozolomise, nous voulons tester si nous pouvons différer ou prévenir la transformation maligne chez les malades traités avec le Temozolomide a précisé le Dr. HaasKogan. Les malades amasseraient ainsi l'avantage du temozolomide TMZ, mais avec l'addition de l'inhibiteur de mTOR le chemin qui a pu être activé à effet nuisible serait bloqué. Le raisonnement pour la combinaison TMZ + Everolimus sort directement de ce nouveau travail aussi bien que d'un essai prometteur à UCSF d'everolimus pour les gliomes de bas grade récurrent.

Cette sorte de croisement dans lequel la recherche de base inspire des essais cliniques directement est tout à fait remarquable a précisé le Dr. Chang. La beauté de ce nouveau travail est qu'une analyse génomique de premier plan, va conduire a une étude clinique qui aura un impact énorme pour nos malades.