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La Cyclophiline B soutient Myc et le mutant p53 pour la survie des cellules de glioblastomes
Actualité n°457 du 01/12/2013
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Article original Rés du cancer. 2013 le 22 Nov.
La Cyclophiline B soutient Myc et le mutant p53 muté pour la survie des cellules de glioblastomes.
Auteurs : Choi JW, Schroeder MA, Sarkaria JN, Bram RJ.
Immunologie, Clinique Mayo.
Résumé
Le glioblastome est une tumeur agressive, réfractaire aux traitements pour laquelle des cibles thérapeutiques efficaces restent à identifier. Ici nous rapportons que la cyclophiline B (CypB), un prolyl isomerase qui réside dans le reticulum endoplasmique (ER), fournit un signal de la survie essentiel dans les cellules de glioblastome. L'analyse des bases de données de l'expression du gène a révélé ce CypB est surexprimé dans beaucoup de gliomes malins. Nous avons découvert que cette suppression de CypB réduit la prolifération cellulaire et la survie dans les cellules humaines de glioblastome in vitro et in vivo. Nous avons aussi trouvé qu'un traitement avec de petits inhibiteurs de la cyclophiline, y compris la cyclosporine, médicament approuvé a réduit grandement la viabilité des cellules de glioblastome. Mécaniquement, l'épuisement ou l'inhibition pharmacologique de CypB ont provoqué l'hyperactivation de la voie oncogénique RAS-MAPK, la sénescence cellulaire, et la mort qui résulte de la perte de MYC, de p53 muté, de Chk1 et de la voie JAK/STAT3, une élévation de l'oxygène réactive, l'expansion de ER et la réponse de la protéine dépliées de façon anormale anormale dans les cellules de glioblastome GBM CypB-Épuisées, ce qui indique que CypB allège le stress oxidatif et ER, accentue et coordonne les réponses adaptatives au stress. La survie cellulaire améliorée et l'expression soutenue en aval des protéines oncogéniques multiples de CypB peuvent donc contribuer au résultat pauvre des tumeurs de glioblastome. Nos conclusions sur le rôle de cette protéine chaperon qui sert de médiateur à ER dans les mécanismes de transformation oncogénique sous-jacents font de la cyclophiline B, CypB une cible attirante et immédiatement dirigeable pour une thérapie du glioblastome.
Pubmed : 24272483
Vocabulaire
Cyclophiline B
Les cyclophilines appartiennent à une famille de protéines initialement caractérisée par leur capacité à fixer la cyclosporine A, un immuno-suppresseur bien connu pour éviter les refets dans lesgreffes d'organes. La cyclophiline est donc la molécule qui dans la cellule, fixe la cyclosporine.
Contrairement à la cyclophiline A, CyPA, la cyclophiline CyPB n’induit pas la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires.
ER
En biologie cellulaire, le réticulum endoplasmique (RE) est un organite formé de citernes et de microtubules présent dans les cellules qui s'étend de membrane nucléaire à l'enveloppe cellulaire. Le RE modifie les protéines, produit des macromolécules et transfère des substances vers l'appareil de Golgi via des vésicules. RE est reconnu principalement pour être un site de synthèse et de maturati des protéines de la membrane cytoplasmique, des organelles intracellulaires et des protéines secrétées.
p53 muté
Les mutations dans le gène suppresseur de tumeurs p53, sont observées dans plus de 50 % de tous les cancers humains. C'est un indicateur de mauvais pronostic. Par ailleurs, l'expression forcée de la forme sauvage de p53 est hautement cytotoxique pour les cellules cancéreuses. Depuis 20 ans, la protéine nucléaire, p53, suscite une abondante littérature, parfois contradictoire. La protéine participe à un réseau complexe qui contrôle le bon déroulement de la division cellulaire. Et le gène p53 qui la code, gène suppresseur de tumeur, est altéré dans près de 50% des cancers.
Myc
Myc (c-myc) est un proto-oncogène qui est sur-exprimé dans certains cancers humains. Quand il est soumis à des mutations ou à une sur-expression, il stimule la prolifération des cellules et se conduit comme un oncogène. Le gène MYC produit un facteur de transcription qui régule l'expression de 15 % de tous les gènes1 en se liant aux séquences Enhancer Box (les E-boxes) et en recrutant des enzymes capables d'acétyler les acides aminés lysine des histone (histone acetyltransferase). Myc appartient à la famille de facteur de transcription myc, qui contient aussi les gènes n-myc et l-myc.
Alisporivir
Médicament de Novartis inhibiteur de la cyclophiline A analogue à la cyclosporine. Est en test sur le VHC, virus de l'hépatite C et sur la myopathie de Duchène.