La production de lactate modulée par THBS-1 active le facteur de croissance de transformation TGF-bêta et la migration des cellules de gliome in vitro

Actualité n°456 du 19/11/2013

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Article original PLoS One. Novembre 2013 le 1;8(11):e78935 Nov. doi: 10.1371/journal.pone.0078935.

La production de lactate modulée par THBS-1 active le facteur de croissance de transformation TGF-bêta et la migration des cellules de gliome in vitro.

Auteurs : Seliger C, Leukel P, Moeckel S, Jachnik B, Lottaz C, M Kreutz, Brawanski UN, M Proescholdt, Bogdahn U, Bosserhoff AK, Vollmann-Zwerenz A, Hau P. Source Département de Neurologie et Wilhelm Ponceuse NeuroOncology Unité, Hôpital d'Université Regensburg, Regensburg, Allemagne.

Résumé :

Un phénomène important observé dans le métabolisme du gliome est l'augmentation de la glycolyse aérobie dans les cellules de la tumeur, connu sous le nom d'effet Warburg. Le facteur de croissance de transformation (TGF)-beta2 que nous avons montré précédemment pour être induit par l'acide lactique, est un facteur pathophysiologique clé dans le glioblastome, conduisant à une invasion augmentée et une immunosuppression locale importante après son clivage protéolytique de son état latent associé au peptide. Dans cette étude nous avons testé l'hypothèse, que le lactate règle l'expression de TGF-beta2 et la migration cellulaire des gliomes par l'intermédiaire de la Thrombospondine-1 (THBS-1), une protéine activatrice de TGF-Beta.

Méthodes :
Les niveaux du lactate ont été réduits par renversement de LDH-A en utilisant un petit ARN importun spécifique (siRNA), complété par de l'oxamate de sodium, un inhibiteur de la glycolyse. Le renversement de THBS-1 a été réalisé en utilisant un petit ARN spécifique, siARN. Western Blot, qRT-PCR, et ELISA ont été utilisés pour mesurer les niveaux d'expression de LDH-A, LDH-B, TGF-bêta2 et THBS-1. La migration des cellules a été examinée par Sphéroïde, Grattement et les chambres de Boyden.

Résultats :
Le renversement de LDH-A (pyruvate vers lactate) avec une baisse importante de la concentration en lactate conduit à des niveaux réduits de THBS-1 et de TGF-beta2 dans les cellules de gliome. L'addition de lactate augmente la protéine THBS-1, conduisant à activation augmentée de TGF-beta2. L'inhibition de THBS-1 réduit la protéine TGF-beta2 et la migration des cellules de gliome. L'addition d'un THBS-1 synthétique peut secourir la réduction du niveau de la protéine TGF-beta2 et la migration des gliomes dans les cellules traitées avec LDH-A.

Conclusions :
Nous définissons une cascade régulatrice entre le lactate, THBS-1 et TGF-beta2, menant à une migration augmentée des cellules de gliome. Nos résultats démontrent une interaction spécifique entre le métabolisme de la tumeur et la migration et fournissent une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacent de l'invasion cellulaire des gliomes.

Pubmed : 24223867

Vocabulaire

THB-1 ou trombospondine 1
La thrombospondine 1, ou TSP1, est une glycoprotéine de grande taille (450 kDa) localisée dans la matrice extracellulaire, dont l'intérêt en oncologie réside dans sa capacité à inhiber la prolifération tumorale. Ces propriétés vont de pair avec l'existence de très faibles quantités de TSP1 dans des lignées tumorales, et le fait qu'une réexpression de la glycoprotéine dans ces lignées les rend inaptes à induire une tumeur chez la souris nude. En fait ces caractéristiques inhibitrices de la croissance tumorale résultent du pouvoir anti-angiogénique de TSP1 in vivo. En oncologie humaine, le phénomène a été observé dans plusieurs types de cancers (vessie, mélanomes, tumeurs gastro-intestinales). En revanche, un effet inverse (hyperangiogénique) a été signalé dans d'autres tumeurs, ce qui suggère que ces dernières deviennent capables de contrebalancer les effets antitumoraux de TPS1. La compréhension de ce mécanisme compensateur vient de faire des progrès conséquents avec la publication d'un travail international où l'on retrouve l'institut A.-Lwoff du CNRS à Villejuif, deux équipes américaines de Chicago et une unité Inserm de Lyon [1]. Dans ce travail, les auteurs montrent que les tumeurs introduites chez l'animal « échappent » à la présence de TSP1, en sélectionnant en leur sein des cellules tumorales qui élaborent des facteurs angiogéniques contrecarrant les effets de TSP1.  .
Glycolyse
La glycolyse (dissolution sucrée) ou voie d'Embden-Meyerhof-Parnas est une voie métabolique d'assimilation du glucose et de production d'énergie. Elle nécessite du glucose et produit du pyruvate. Ce dernier peut soit entrer dans le cycle de Krebs, qui se déroule dans la mitochondrie des eucaryotes ou le cytoplasme des bactéries en aérobiose, soit être métabolisé par fermentation en anaérobiose, pour produire par exemple du lactate.
La glycolyse est un mécanisme de régénération d'ATP qui ne nécessite pas d'oxygène
TGF bêta 2, l'échappement au système immunitaire
Le facteur de croissance de transformation est une cytokine polypeptidique qui est classé en deux groupes, le TGFα, produit par les macrophages, les astrocytes est un facteur de développement cellulaire et le TGFβ qui agit comme élément anti-rejet, présent sous trois formes : TGF-bêta 1, 2 et 3 qui interviennent dans de nombreux processus physiologiques comme les tumeurs, la grossesse ou la fécondation et participe à la formation de sites immuno-privilégiés (site sans intervention du système immunitaire )
LDH-A
Les lactates déshydrogénases (LDH) ou déshydrogénases lactiques sont des enzymes présentes dans une grande diversité d'organismes, aussi bien végétaux qu'animaux. Elles catalysent la conversion du pyruvate en lactate.