Le statut de PTEN sert de médiateur pour l'efficacité antitumorale de 2ME2 dans les modèles précliniques de glioblastome : role suppresseur de HIF1α

Actualité n°453 du 31/10/2013

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Article original J Neurooncol. 27 octobre 2013

Le statut de PTEN sert de médiateur pour l'efficacité antitumorale de 2ME2 dans les modèles précliniques de glioblastome : role suppresseur de HIF1α

Auteurs : Muh CR, Joshi S, Singh AR, Kesari S, DL Durden, Makale MT, Département de Neurochirurgie et Pédiatrie, Duc Université Centre Médical, Durham, NC, USA.

Résumé
Le glioblastome (GBM) est le cancer de cerveau le plus commun et il est mortel chez les adultes et les enfants. Le 2-methoxyestradiol (2ME2) est un inhibiteur du microtubule qui potentiellement inhibe HIF1α, l'angiogenèse du glioblastome GBM et la croissance de la tumeur dans les modèles précliniques. Chez les malades, 2ME2 a une faible toxicité mais son efficacité est contradictoire. En partant des dosage donnés en préclinique et tolérés par les malades, nous avons cherché à déterminer si la thérapie 2ME2 pourrait être augmentée par une combinaison, et nous avons cherché des biomarqueurs pour identifier des sous-groupes de gliomes sensibles. Nous démontrons que l'axe PTEN-PI3K règle HIF1α dans les modèles de gliome. Nous avons utilisé des lignées cellulaires de gliomes avec PTEN défectueux ou stablement reconstitué avec PTEN, pour déterminer le rôle de PTEN dans la sensibilité à 2ME2 in vivo et in vitro. Les résultats montrent une synergie considérable dans la combinaison d'un inhibiteur de PI3K avec 2ME2. Cette activité synergétique a correspondu avec une suppression synégertique d'accumulation de HIF1α sous les conditions d'hypoxie des modèles de gliome. In vivo, 2ME2 a inhibé l'angiogenèse tumeur-induite d'une façon importante et a réduit considérablement la croissance de la tumeur, mais seulement avec PTEN reconstitué dans les modèles de glioblastome GBM dans les deux modèles sous-cutanés de xénogreffes ainsi que dans les xénogreffes intracrâniennes orthotopiques.
Cas résultats suggèrent que le statut PTEN prédit la sensibilité à 2ME2 et justifie l'exploration de 2ME2 combiné avec les inhibiteurs de PI3K pour le traitement des tumeurs de cerveau intraitables.

Pubmed : 24162827

Vocabulaire

Le 2-Methoxyestradiol (2ME2)
C'est un métabolite naturel de l'estradiol, l'une des 3 hormones oestrogéniques de la femme. L'estradiol est présent chez l'homme en plus petite quaantité. 2ME2 prévient la formation de nouveaux vaisseaux par les tumeurs, c'est un antiangiogénique. Mais c'est aussi un vasodilatateur. Il induit l'apoptose dans quelques cancers. Des essais de phase I sur le cancer du sein et II sur le cancer ovarien ont donné des résultats encourageants.
HIF1α
Les facteurs induits par l’hypoxie (ou HIF, sigle de l’anglais Hypoxia Inducible Factors) sont des protéines agissant comme facteurs de transcription dans tous les tissus et régulés par l'hypoxie, l’absence d’oxygène. D’un point de vue physiologique, l’hypoxie tissulaire active la sécrétion de l’hormone érythropoïétine (EPO), ce qui génère la production de globules rouges pour améliorer le transport d’oxygène aux tissus qui en ont besoin. Au niveau moléculaire, ce travail est majoritairement assuré par HIF-1, soit le complexe le plus actif de la famille des HIFs. Cette protéine a été découverte en 1992 par un chercheur du nom de Gregg Semanza qui étudiait le gène de l’EPO.

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HIF1α