Le 5-azacytidine (AZA) réduit la méthylation, encourage la différenciation et induit la diminution tumorale dans des xénogreffes de gliomes avec mutation IDH1

Actualité n° 451 du 22/10/2013

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Article original Oncotarget. 16 septembre 2013

Le 5-azacytidine (AZA) réduit la méthylation, encourage la différenciation et induit la diminution tumorale dans des xénogreffes de gliomes avec mutation IDH1

Auteurs : Borodovsky A., Salmasi V, Turcan S, Fabius AW, Baia GS, CG Eberhart, Weingart JD, Gallia GL, Baylin SB, Chan TA, Riggins GJ, Département de Neurochirurgie, Johns Hopkins Université École de Médecine, Baltimore, MD, USA.

Résumé

Les mutations de IDH1 (Isocitrate Déhydrogénase 1) sont fréquemment observées dans les gliomes de bas grade et sont caractérisées par la production de 2-HG, 2-hydroxyglutarate, à partir de l'α-kétoglutarate produite naturellement quand IDH1 n'est pas muté par une enzyme mutante . 2-HG est un oncométabolite qui inhibe l'α-kétoglutarate, ce qui provoque plusieurs changements cellulaires répandus qui incluent une hypermethylation anormale de l'ADN et la suppression de différenciation cellulaire. En dépit de la compréhension croissante des mutations IDH des gliomes, le développement de thérapies efficaces est devenu un véritable challenge en partie due à la pénurie de mutations endogènes dans les modèles in vivo. Ici nous rapportons la génération d'un astrocytome anaplasique avec la mutation endogène IDH1 qui a rapidement progressé in vivo, produit du 2-HG et manifesté une hyperméthylation d'ADN. En utilisant ce modèle, nous avons démontré l'efficacité préclinique et le mécanisme d'action d'un médicament approuvé par la FDA, le 5-azacytidine (AZA) in vivo. La longue administration de 5-azacytidine a résulté en une réduction de la méthylation de l'ADN, une différentiation gliale, une réduction de la prolifération cellulaire et une réduction considérable dans la croissance de la tumeur. La réduction de la tumeur a été observé après 14 semaines et par la suite n'a pas montré des signes de ré-augmentation à 7 semaines en dépit de l'interruption de la thérapie. Ces résultats auront des implications pour des essais cliniques de médicaments anti-méthylation pour les malades avec gliome qui ont la mutation IDH1


Pubmed : 24077805

Vocabulaire

AZA ou 5-azacytidine
Médicament en essai clinique de phase II en France pour le syndrome myélodisplasique (aplasie médullaire ou MDS, maladie de la moelle osseuse). Médicament un peu comparable au G-CSF ou GM-CSF, facteur de croissance granulocytaire qui est un stimulant des cellules souches hématopoïétiques.
Mutation IDH1
Les mutations sur le gène IDH1 sur le bras long du chromosome 2, 2q32-qter en position 132 sont fréquentes dans les gliomes et ces mutations semblent être liées au grade de la tumeur.
Oligodendrogliomes de bas grade avec délétion 1p et 19q : 90% de mutations. 
Gliomes de bas grade : 70%
Gliomes anaplasiques de grade III : 50%
Gliomes de grade IV, Glioblastome : 6%
Gliomes malins avec amplification du facteur de croissance épidermique EGF 1%
La présence de cette mutation serait de bon pronostic.
2-HG
Ces gènes IDH permettent la synthèse d'une enzyme importante, l'isocitrate déshydrogénase, qui joue un rôle essentiel dans la respiration cellulaire, en  favorisant la décarboxylation oxydative de l’isocitrate pour produire l'alpha-cétoglutarate (alpha-KG). Les mutations IDH entraînent la perte de cette fonction, mais elles confèrent aussi un gain de fonction enzymatique favorisant la réduction de l’alpha-KG pour produire le 2-hydroxyglutarate (2-HG), un métabolite potentiellementoncogène, impliqué dans le développement du gliome.
Des mutations dans l'enzyme Isocitrate déhydrogénase 1 (IDH1) est un trait commun d'un sous-ensemble majeur de cancers primaires de cerveau chez l'homme. Ces mutations se produisent sur un seul acide aminé de IDH1(substitution arginine-histidine) et conduit à la perte de la capacité de l'enzyme de catalyser la conversion d'isocitrate à ketoglutarate.
Un schéma dans le bulletin n°30 (vers le bas) explique la fabrication anormale du métabolite 2-HG
Hyperméthylation ADN
 Une faible méthylation favorise la transcription mais une forte méthylation, au contraire, l'inhibe.