Réactivation de gène antitumoral p53 par un inhibiteur de MDM2 nouveau sur les glioblastomes

Article original PLoS One 19 août 2013;8(8):e72281 août. doi: 10.1371/journal.pone.0072281.

Réactivation de gène antitumoral p53 par un inhibiteur de MDM2 nouveau sur les glioblastomes.

Auteurs : Costa B, Bendinelli S, Gabelloni P, Da Pozzo E, Danièle S, Scatena F, Vanacore R, Campiglia P, Bertamino UN, Gomez-Monterrey je, Sorriento D, Del Giudice C, Iaccarino G, Novellino E, Martini C. Département de Pharmacie, Université de Pise, Pise, Italie.

Résumé
Le développement du cancer et sa chimio résistance sont souvent dûs au fonctionnement réduit du gène antitumoral p53 à travers soit des mutation génétiques ou son blocage par d'autres protéines. Dans le glioblastome (GBM), la disponibilité de p53 est fréquemment réduite parce qu'il se lie à l'oncoprotéine MDM2, Double Murine minute 2 qui s'accumule à de hautes concentrations dans les cellules de la tumeur. L'usage d'inhibiteurs de MDM2 qui perturbent l'agglutination de p53 et des protéines MDM2 est devenu une approche valide pour inhiber l'augmentation cellulaire dans plusieurs cancers. Cependant on connait peu de choses sur l'efficacité de ces inhibiteurs dans le glioblastome GBM. Nous rapportons ici qu'un nouvel inhibiteur de petite taille de MDM2 avec une structure pirooxoindolepyrrolidine, nommée ISA27, on réactivés les gardiens du génome p53 efficacement, ce qui a inhibé in vitro la croissance cellulaire du glioblastome GBM en induisant l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Chez des souris nues immunodéprimées, BALB/c avec des xénogreffes de glioblastome GBM humain, l'administration d'ISA27 in vivo a activé p53, inhibé la prolifération cellulaire et induit l'apoptosis dans le tissu de la tumeur. De façon importante, ISA27 était non-toxique pour un modèle in vitro de cellules humaines normales et dans modèle in vivo avec la souris. L'administration de ISA27 en combinaison avec temozolomide (TMZ) a produit, in vitro, un effet inhibiteur synergétique sur la viabilité cellulaire du glioblastome, suggérant la possibilité de pouvoir baisser le dosage de TMZ utilisé dans le traitement du glioblastome. En conclusion, nos données montrent qu'ISA27 rétablit les capacités antitumorales puissantes de p53 dans les cellules de glioblastome. L'usage de cet inhibiteur MDM2 pourrait devenir une thérapie nouvelle dans le traitement des malades avec glioblastome.

Pubmed : 23977270

Vocabulaire

MDM2
L'oncoprotéine Mdm2 inhibe l'activité de p53, non seulement en masquant son domaine de transactivation, mais aussi en stimulant la dégradation du suppresseur de tumeur grâce à son activité E3-ubiquitine ligase. Mdm2 est également une des cibles transcriptionnelles de p53, ce qui crée l'opportunité d'un rétro-contrôle négatif de l'activité de p53. Mdm2 pourraient jouer un rôle important au cours de la migration et la différenciation des cellules de la crête neurale.
L’activité de Mdm2 est inhibée par le puissant anti-oncogène p14 Arf. Cette inhibition empêche le transfert d'ubiquitine sur P53
Ligase
Enzyme qui catalyse la jonction de 2 molécules par de nouvelles liaisons covalentes avec hydrolyse (décomposition de H2O en gaz H2 et O2 ou en ions H3O+ et OH-) de l'ATP, adénine triphoshate 5 dont l'hydrolyse chez tous les êtres vivants fornit l'énergie de toutes leurs réactions chimiques. ATP + 2 H2O → ADP + Pi + H3O+ 30,5 kJ/molécule.
Taux de MDM2 dans les glioblastome primaires
Glioblastome primaire ou secondaire
Les glioblastomes peuvent être classés en 2 groupes, ceux qui résultent de l'évolution d'une tumeur précédente et ceux qui naissent spontanément "de novo". 60% ce sont les primaires après 55 ans, le profil génétique est, amplification EGFR 70%, perte du chromosome 10 50%, amplification MDM2 50%, mutation PTEN 30%, mutation p53 10%, amplification PDGF néant.
Ecriture normalisée des gènes et des protéines
Le nom des gènes s'écrit en majuscules droites, avec en général 3 lettres et jusqu’à 3 chiffres : MDM2, RHO1, RAD21. Le hoix des 3 lettres est souvent lié à la fonction du gène. MDM2, mouse double minute 2 ou murine double minute ou souris double minute en français.
Le gène sauvage est écrit en majuscule et en italique : RHO1, RAD21…
Les gènes portant une mutation récessive sont écrits en minuscule et en italique : rho1, rad21.
Les allèles mutants sont représentés par un tiret et un nombre : rho1-23, rad21-456.
Le produit d’un gène (la protéine) est écrit avec une lettre majuscule suivie de deux minuscules sans italique. Un p est souvent ajouté à la fin : Rho1p, Rad21p
Mdm2 est la protéine envodée par le gène MDM2
Télomérase et p53
Au bout du fameux brin d'ADN des chromosomes se trouve une petite structure, le télomère, une sorte de compteur, une horloge biologique. A chaque fois qu'un chromosome se duplique, le télomère raccourcit. Ce télomère est aussi un système des vérification performant et durable, pendant la division cellulaire et ensuite, jour après jour, heure après heure, veille à ce que l'information génétique reste juste,exacte et performante. Chaque fois que le télomère met en marche son système de vérification dans une division cellulaire, il se racourcit. Dès lors, en fonction de sa longeur, c'est-à dire du nombre d'unités qui le composent, il arrive toujours un moment où il est usé, épuisé, où il ne peut plus utiliser les unités nécessaires à la vérification. Ainsi l'ADN ne pouvant plus être vérifié, il se dégrade, il viellit. La cellule ne pouvant plus fabriquer les protéines dont elle a besoin viellit aussi. Mais il existe aussi, quelque part, le long du filament d'ADN, un gène, p53 qui veille a l'intégrité du génome. Lorsque l'ADN n'est plus vérifié, qu'il n'est plus en bon état, le gène p53 préfère obliger cette cellule à se suicider. Ce télomère agit comme un gène suppresseur de tumeur car en appelant le gène p53 pour que la cellule se suicide, il empêche l'immortalisation de la cellule et donc sa transformation cancéreuse. On a constaté que les cellules cancéreuses pouvaient synthétiser la télomérase pour réparer les télomères et maintenir leur longeur intacte et continuer à se développer à l'infini.