In vivo, l'inhibition de la voie c-Met réduit dans des xénogreffes de gliomes les cellules à caractère souche qui propagent la tumeur

Actualité 428 du 08/04/2013

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Article original J Neurooncol. 2013 16

In vivo, l'inhibition de la voie c-Met réduit dans des xénogreffes de gliomes les cellules à caractère souche qui propagent la tumeur

Auteurs : Rath P, Lal B, Ajala O, Li Y, Xia S, Kim J, Laterra J. Département de Neurologie, Le Hugo W. Moser Recherche Institut à Kennedy Krieger Inc et Le Johns Hopkins Université École de Médecine, Baltimore, MD.

Résumé :

Les malignités solides contiennent la formation de neurosphères avec des cellules souches qui sont particulièrement actives dans la propagation des tumeurs. L'identification d'agents pour cibler ces cellules souches feront avancer le développement de thérapies plus efficaces. Il y a eu convergence récemment pour l'évidence que l'expression de c-Met comme marqueur de ces cellules au caractère souche initiatrices de la tumeur et que la voie de signalisation c-Met conduit les cellules à caractère souche des glioblastomes humain in vitro. Cependant, le degré avec lequel intervient la voie de signalisation c-Met dans les cellules au caractère souche propageant la tumeur rencontrée dans de nombreux cancers est complexe et encore inconnu. Nous avons examiné les effets in vivo de thérapies inhibitrice de la voie de signalisation c-Met sur les cellules à caractère souche dans la propagation des xénogreffes de glioblastomes humains. Les animaux porteurs de xénogreffes exprimant une activation de c-Met ont été traités avec soit un l'anticorps monoclonal L2G7, anti facteur de croissance hépatocytaire HGF, soit avec l'inhibiteur de kinase c-Met PF2341066 (Crizotinib). L'inhibition de la voie de signalisation c-Met a inhibé la croissance de la tumeur, réduit la formation des sphères de tumeur, inhibé l'expression des marqueurs cellulaires de cellules souches CD133, Sox2, Nanog, et Musashi. L'arrêt de la thérapie inhibitrice de la voie de signalisation c-Met a provoqué un rebond substantiel des marqueurs cellulaires des cellules souches qui a correspondu avec le retour de la tumeur. Les cellules dérivées des xénogreffes traitées avec l'anti-HGF in vivo avaient un potentiel de propagation réduit comme déterminé in vivo par la dilution d'une série d'essais de propagation de tumeurs. En outre, les xénogreffes filles formées étaient 12 fois plus petites que les xénogreffes contrôles. Ces conclusions montrent que les cellules souches initiatrices de tumeurs sont régulées dynamiquement par la voie de signalisation c-Met , in vivo, et que des inhibiteurs de la voie de signalisation c-Met peuvent réduire des tumeurs les cellules à caractère souche qui propagent la tumeur.

Pubmed : 23556031

Vocabulaire :

Cellules souches de cancer :
Cancer Stem cells ou CSC, mais il existe de nombreuses variantes et de nombreuses terminologies, cellule cancéreuse cancérigène (en opposition aux cellules cancéreuses cancérées), cellule initiatrice de cancer ( tumor initiating cell ), cellules comme les cellules souches (stem-like cancer cell ou cancer stem-like cell), stemness (cellule ayant le caractère souche ou souchitude).
Les CSC sont-elles souches ou font-elle les souches ?

Neurosphères :
Les cellules souches neurales sont principalement étudiées in vitro, à l'aide d'un système de culture appelé test des neurosphères qui fut développé par Reynolds et Weiss. Les cellules sont extraites d'une zone potentiellement neurogénique et sont mises en culture en présence de facteurs de croissance (ex: EGF, FGF).
Les cellules forment alors soit des neurosphères, un regroupement de cellule de forme sphérique, ce qui indique un certain potentiel neurogénique ou un tapis de cellules différenciées, ce qui indique une absence probable de cellule souche dans la zone étudiée. Les neurosphères formées sont constituées de populations hétérogènes, dont des cellules souches neurales à division lente (1 à 5 %) et une grande majorité de cellules progénitrices nestine-positives, à division rapide.

HGF :
Facteur de croissance des hépatocytes HGF : HGF, facteur de croissance des hépatocytes (cellule du foie), est une famille de protéines qui stimulent la prolifération des hépatocytes et qui rendent mobiles certaines cellules épithéliales. Pour ce rôle, ce facteur est aussi appelé facteur de dispersion. HGF est le seul ligant connu du récepteur MET;
c-Met : c-Met (MET ou MNNG HOS Transforming gene) est un proto-oncogene sur le chromosome 7, 7q31,  qui encode pour une protéine, le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes, HGFR.

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C-MET, le récepteur de HGF