Cibler la famille des kinases SRC inhibe l'invasion cellulaire des gliomes induite par Avastin

Actualité 424 du 06/03/2013

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Article original

Cibler la famille des kinases SRC (SFKs) inhibe l'invasion cellulaire des gliomes induite par Avastin (bevacizumab).

Auteurs : Huveldt D, Lewis-Tuffin LJ, Carlson BL, Schroeder MA, Rodriguez F, Giannini C, Galanis E, Sarkaria JN, Anastasiadis PZ,. Département de Biologie du Cancer, Clinique Mayo, Jacksonville, Floride, États-Unis d'Amérique,.

Résumé :
La thérapie anti angiogénique avec Avastin (bevacizumab) fournit un avantage clinique considérable chez les malades avec glioblastome récurrent (GBM). Malheureusement, la progression sur cette thérapie de bevacizumab est souvent associée avec un modèle de récidive diffus de la maladie (échappement thérapeutique) qui limite l'usage d'autres thérapeutiques supplémentaires. Par conséquent, il y a un besoin urgent de comprendre l'influence de bevacizumab sur la biologie du gliome et de bloquer son échappement thérapeutique vers l'invasion. Pour explorer le mécanisme d'invasion cellulaire sous thérapie de Bevacizumab, nous avons examiné une série de glioblastomes en culture de courte durée, avec des xénogreffes dans le flanc de souris, ou en injectant les tumeurs de façon orthotopique directement dans le cerveau des souris. En utilisant des xénogreffes orthotopiques (même endroit, dans le ceveau), les tumeurs ont augmenté leur invasion sous le traitement du bevacizumab, puis nous avons testé l'effet du dasatinib, un médicament à large spectre inhibiteur de SFK, sur cette invasion.
Nous avons montré que :
-1 L'activation de la famille de kinases Src (SFKs) est commun aux glioblastomes
-2 L'invasion des 17 xénogreffes transplantées est corrélée fortement avec la phosphorylation des caténines p120 à Y228
-3 L'activation de SFK évaluée par immunohistochimie dans les xénogreffes orthotopiques, aussi bien que la phosphorylation des substrats en aval se produit spécifiquement au bord de la tumeur envahissante. Plus loin, nous montrons que la signalisation SFK est élevée de façon plus marquée au devant de la tumeur envahissante avec l'administration du bevacizumab, et que le traitement avec dasatinib a bloqué efficacement l'invasion induite par le bevacizumab. Nos résultats sont logiques avec l'hypothèse que l'invasion augmentée est associée avec la thérapie anti-angiogénique, anti VEGF est dûe à l'accroissement de la signalisation SFK et supporterait un essai clinique de combinaison de dasatinib avec bevacizumab.

Un essai clinique est en cours : (06/10), NCI, E.U .,  II, Dasatinib-Avastin contre placébo-Avastin pour glioblastome récurrent. Essai randomisé avec groupe placébo. 250 hôpitaux américains sont ouverts. L'essai recrute toujours.
Source

Pubmed : 23457577

Vocabulaire :

Src :
désigne une famille de gènes, que l'on trouve chez les animaux et des virus. Ce sont des proto-oncogènes codant pour des tyrosine kinases SRC, initialement découverts par J. Michael Bishop et Harold E. Varmus; ils ont remporté pour cette découverte, le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1989.
Kinases: Ce sont des enzymes du groupe des transférases catalysant les réactions de phosphorylation par l'ajout d'un ion phosphate à une molécule cible. La molécule cible, appelée le substrat, peut être une protéine, un lipide, un sucre ou encore une kinase. Les kinases sont plus ou moins spécifiques et sont régulées par des combinaisons de seconds messagers. Il en existe un grand nombre dont les créatines kinase ou les récepteurs à activité tyrosine kinase.
Kinases de la famille SRC : Ce sont des tyrosines kinases cytosoliques nombreuses qui peuvent activer plusieurs voies de signalisation importantes et en particulier, la voie STAT, la voie Ras et la voie PI3K/Akt. Ces 3 voies sont essentielles pour la prolifération de la cellule et sa progression dans le cycle cellulaire. Une activation constitutive de Src par exemple par mutation peut donc permettre l'activation (sans régulation) de ces 3 voies et donc favoriser la transformation tumorale. cette famille comprend des sous famille, Src, Yes, Fyn, Fgr, Lck, Hck, Blk, Lyn, Frk certaines réagissant avec les récepteurs d'interleukine.