Le facteur de croissance hépatocytaire HGF sensibilise les tumeurs de cerveau à l'inhibition de la kinase c-Met

Actualité 422 du 07/02/2013

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Article original Clin Cancer Rés. 5 février 2013 le 5 février.

Le facteur de croissance hépatocytaire HGF sensibilise les tumeurs de cerveau à l'inhibition de la kinase c-Met

Auteurs : Zhang Y, K Farenholtz, Yang Y, Guessous F, CG Dipierro, Calvert V, Deng J, Schiff D, Xin W, Lee J, Purow BW, Christensen JG, Petricoin EF 3e, Abounader R., Neurologie, Université de Virginie Etats-Unis

Résumé :
Le récepteur tyrosine kinase (RTK) c-Met et son ligand, le facteur de croissance hépatocytaire (HGF) sont dérégulés et encourage la malignité des cancers et des tumeurs du cerveau. En conséquence, des inhibiteurs de c-Met, cliniquement applicables ont été développés. Le but de cette étude était d'étudier les déterminants moléculaires pas bien connus qui prédisent la sensibilité aux inhibiteurs de c-Met, et d'explorer de nouvelles stratégies pour améliorer l'efficacité des inhibiteurs de c-Met dans les tumeurs de cerveau.

Dessin expérimental :
Nous avons étudié les facteurs moléculaires et les voies d'activation qui déterminent la sensibilité aux inhibiteurs c-Met dans un panel de cellules de glioblastomes, de médulloblastomes et de cellules souches de glioblastomes (GSCs), et établi des xénogreffes à partir de ces cellules en utilisant RPMA, puce protéique en phase inverse, et in vivo, la mesure du volume tumoral, mais la validation avec la survie animale reste à faire. Nous avons aussi exploré de nouvelles approches pour améliorer in vitro et in vivo l'efficacité des inhibiteurs de c-Met.

Résultats :
Nous avons trouvé que la co-expression de HGF est prophétique d'une réponse à l'inhibition de c-Met parmi les facteurs examinés, et nous avons identifié la signature de l'activation de la voie ERK/JAK/p53 pour différencier, dans l'inhibition de c-Met, les cellules sensibles des non-sensibles. Étonnamment, nous avons aussi découvert qu'un pré-traitement court des cellules tumorales avec un HGF exogène a rehaussé modérément mais de façon statistique significative les effets anti-tumoraux de l'inhibition de c-Met. Nous avons observé un effet de sensibilisation ligand-induit comparable à celui d'un petit inhibiteur au récepteur tyrosine linase du facteur de croissance épithélial, EGFR.

Conclusions :
Ces conclusions autorisent l'identification d'un sous-ensemble de malades qui seront sensible à une inhibition de c-Met, et propose le pré-traitement par le ligand HGF comme une nouvelle stratégie potentielle pour améliorer l'efficacité anti-tumorale des inhibiteurs des récepteurs tyrosine kinase RTK
Pubmed : 23386689

Vocabulaire :

Facteur de croissance des hépatocytes HGF :  
HGF, facteur de croissance des hépatocytes (cellule du foie), est une famille de protéines qui stimulent la prolifération des hépatocytes et qui rendent mobiles certaines cellules épithéliales. Pour ce rôle, ce facteur est aussi appelé facteur de dispersion. HGF est le seul ligant connu du récepteur MET;
c-Met : c-Met (MET ou MNNG HOS Transforming gene) est un proto-oncogene sur le chromosome 7, 7q31,  qui encode pour une protéine, le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes, HGFR.
RPMA, puce protéique en phase inverse : technologie consistant à batir des puces protéiques en phase reverse à partir de lysats protéiques déposés sur des lames couvertes de nitrocellulose. Chaque lame est analysée par biomarqueur, un anticorps spécifique de la protéine analysée. Les avantages de la RPPA sont une faible quantité de lysat, la possibilité d’analyser jusqu’à un millier d’échantillons simultanément sur la même lame, la possibilité d’étudier l’activation des voies de signalisation en utilisant des anticorps contre des protéines modifiées.

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C-MET récepteur de HGF