L'allongement de la transcription du glioblastome humain par polyadénylation de micro-ARN est un mécanisme fort pour rendre MGMT silencieux

Actualité 420 du 28/01/2013

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Article original Acta Neuropathol. 23 janvier 2013.

L'allongement de la transcription du glioblastome humain par polyadénylation de micro-ARN est un mécanisme fort pour rendre MGMT silencieux.

Auteurs : Kreth S, Limbeck E, Hinske LC, Schütz SV, Thon N, K Hoefig, Egensperger R, Kreth FW,.Département d'Anesthésiologie, Université de Munich (LMU), Marchioninistrasse 15, 81337, Munich, Allemagne, simone.kreth@med.uni-muenchen.de,.

Résumé :
Des résultats favorables après la chimiothérapie des glioblastomes ne peuvent pas seulement être liés de façon claire à l'hyperméthylation du promoteur de MGMT (O (6) méthylguanine-ADN méthyltransférase), gène qui code pour une enzyme de réparation des dégats associés en résistance aux agents alkylants. Cela indique que les mécanismes moléculaires qui déterminent l'expression de MGMT n'ont pas été complètement élucidés. Nous montrons, ici, que les glioblastomes sont capables, indépendamment, de sous réguler l'expression de méthylation du promoteur de MGMT par allongement des 3'-UTR de l'ARN messager mRNA, et de rendre impossible la transcription avec ARNm polyadénylé en médiateur. Alors que la transcription étirée est exprimée pauvrement dans le cerveau normal, son abondance dans les spécimens de glioblastomes humains a correspondu inversement avec l'expression d'ARNm de MGMT. En utilisant une approche expérimentale, nous avons identifié miR-181d, miR-767-3p, et miR-648 comme des régulateurs transcriptionels important, régulateurs de MGMT dans les glioblastomes. Les deux premiers miARNs qui induisent la déchéance de l'ARNm de MGMT, affecte la traduction de la protéine MGMT. Un modèle de retour en arrière y compris des deux miRNAs qui influencent l'expression de l'ARNm de MGMT prédit sérieusement le statut de méthylation de MGMT. La réponse au Témodal de cellules de gliome T98G, vis à vis de MGMT, a été augmentée considérablement après transfection de miR-181d, miR-767-3p, et miR-648.

Conclusions :
Pris ensemble, nos résultats ont montré que la polyadénylation alternative de MGMT 3'-UTR et miRNA sont de nouveaux mécanismes pour rendre MGMT silencieux.

Pubmed : 23340988

Vocabulaire :

Transcription étirée :  L'ADN est formé de deux brins ayant deux extrémités distinctes dites l'une 3' et l'autre 5'. Dans la double hélice, les deux brins sont orientés en sens inverse, l'extrémité 3' de l'un étant en face de l'extrémité 5' de l'autre. Le modèle informatique JUMNA a montré que la conformation de l'ADN étiré n'est pas la même selon les extrémités sur lesquelles on tire : en tirant sur les extrémités 5' on obtient une fibre mince alors qu'en tirant sur les extrémités 3' on obtient un ruban plat.
La polyadénylation : opération consistant en l'addition d'une queue poly (A), à l'extrémité 3' des ARNm1. La très grande majorité des ARN messagers sont polyadénylés2,3, ainsi que quelques ARN non codants. La polyadénylation est réalisée par une enzyme spécifique, la poly (A) polymérase, qui utilise l'ATP comme substrat pour allonger l'extrémité 3' de l'ARN1. Cette synthèse est effectuée sans utiliser d'ADN matrice, la séquence poly (A) n'étant pas codée dans le génome.
miR : Micro ARN, les microARN (ou miARN) sont de courts acides ribonucléiques (ARN) simple-brin propres aux cellules eucaryotes. Ils possèdent en moyenne 22 nucléotides (en général de 21 à 24), soit beaucoup moins que les autres ARN. Les miARN sont des régulateurs post-transcriptionnels capables d’extinction de l’expression d’un gène1,2 : leur appariement à une séquence complémentaire de l’ARN messagerdu gène cible conduit à la répression transcriptionnelle ou à la dégradation de cet ARNm. Le génome humain comprendrait environ 1000 gènes à l’origine de la transcription de miARN3,4, lesquels sont abondants dans un grand nombre de types cellulaires et cibleraient environ 60 % des gènes5,6. Ils sont abondants dans plusieurs types cellulaires chez l'homme7.