Importance des cellules souches de gliome selon les grades histologiques

Actualité 412 du 09/11/2012

Actualité précédente 411

Actualité suivante 413

Article original Childs Nerv Syst. 2012 le 10 Nov.

Isolement des cellules des cellules souches de gliome selon les grades histologiques des spécimens de gliome.

Auteurs : Kong BH, Parc NR, Shim JK, Kim BK, Devant de la jambe HJ, Lee JH, Huh YM, Lee SJ, Kim SH, Kim EH, Parc EK, Chang JH, Kim DS, Kim SH, Hong YK, Kang SG, Lang FF, Département de Science Médicale, Le Catholique Université de Corée Collège de Médecine, Séoul, Corée du Sud.

Résumé :
L'existence des cellules souches de cancer (CSCs) dans le glioblastome a été proposée. Cependant, il n'est pas encore connu que la présence des cellules souches dans les gliomes CSCs (gCSCs) est en corrélation avec le grade du gliome. Nous avons commencé cette étude avec l'hypothèse que les spécimens de gliomes de haut grade avaient un plus haut taux de cellules souches gCSCs par rapport à ceux des gliomes de grade inférieur.

Méthodes :
Les spécimens de gliome ont été obtenus à partir des malades et ont subi l'essai de gliomasphères. Les gliomasphères retenues ont ensuite été analysées par immunohistochimie pour les marqueurs de surface. Ensuite les gliomasphères sélectionnés ont été exposés aux conditions de la différenciation neurale. Pour finir, nous avons réalisé un gliome orthotopique sur un modèle de souris pour examiner la capacité de gliomagenèse.

Résultats :
Les gliomasphères ont été formées dans les gliomes de grades IV (13/21) et les gliomes de grades III (2/9). Parmi les gliomes de grade IV (11/13) et ceux de grade III (2/2) les gliomasphères ont montré des marqueurs de surface identiques aux cellules souches gCSCs et étaient capables de différenciation neurale. Pour finir, parmi les cellules choisies, dans 10/11 des grades IV et 2/2 des grades III, les gliomasphères étaient capables de gliomagenèse. Donc, au total, les taux de cellules souches gCSCs étaient plus importants dans gliomas de haut grade, 47,6% (10/21) des grades IV contre seulement 22,2% (2/9) chez les gliomes de grade III. Plusieurs gliomes de grade III et tous les gliomes de grade II n'ont montré virtuellement des cellules souches gCSCs.

Conclusions :
Cette augmentation par étape des cellules souches gCSCs dans les fliomes a montré une corrélation statistique linéaire par l'épreuve du khi-carré. Nous prouvons que les cellules souches augmente proportionnellement avec le grade des gliomes.

Pubmed : 23143002

La tubuline comme cible thérapeutique potentielle des cancers

Actualité 410 du 29/10/2012

Actualité précédente 409

Actualité suivante 411

Article original Curr Pharm Des. 2012;18(19):2778-92

La tubuline comme cible thérapeutique potentielle des cancers

Auteurs : Katsetos CD, Dráber P., Department of Pediatrics, Drexel University College of Medicine, St. Christopher's Hospital for Children, 3601 A Street, Philadelphia, PA 19134, USA

Résumé
La tubuline est principalement la cible de quelques-uns des médicaments anticancéreux, les poisons du fuseau, pour inhiber la formation des microtubules de la division cellulaire par les agents de polymérisation (TBAs). L'utilité clinique de beaucoup de TBAs n'a jamais été retenue en raison de la résistance cellulaire de la tumeur. L'élucidation par l'étude à trois dimensions de la dimérisation des tubulines alpha et béta a fourni l'occasion d'un nouveau schéma rationnel de production de médicaments ciblant la tubuline par une voie thérapeutique beaucoup plus efficace que dans les voies actuelles des médicaments disponibles. La question fondamentale qui doit être posée est quelles sont les formes de tubuline, ses isomeres, qui devrait être visé spécifiquement dans les chimiothérapies anticancéreuses. Cette étude offre une estimation critique des connaissances courantes sur les tubulines dans les cancers et fait une mise à jour sur les nouvelles stratégies anti-néoplasiques qui visent les microtubules. Spécifiquement, il est examiné, à travers plusieurs disciplines, cellulaire, moléculaire, biochimique, clinique, pathologique, les aspects pharmacologiques des isomères de tubuline ß avec les modifications des dimères de tubuline - tubuline et replis sur soi-même (nucléation) du microtubule, et protéines régulatrices des microtubules. L'accent est mis sur la surexpression de l'isomère ßIII qui fonctionne comme un facteur de survie associé avec une instabilité dynamique des microtubules, la tubuline gamma, une protéine clé du repli sur soi-même du microtubule (nucléation), la fragmentation du microtubule par l'enzyme spastine, impliqué dans l'invasion, la mobilité et la prolifération des cellules de glioblastome. Le rôle de la tubuline ßIII dans la résistance des cellules de cancer aux taxanes est examiné. L'attention est portée sur un nouveau concept que la tubuline ßIII fonctionne comme une "entrée" pour la survie en association avec les GTPases, tel que GBP1. L'analyse est aussi effectuée sur les épothilones et le concept d'hypersensibilisation aux TBAs comme des stratégies prometteuses dans les cancers épithéliaux résistants aux taxanes et aux gliomes de haut grade.

Vocabulaire :

Dans le but d'induire l'apoptose par des poisons du fuseau mitotique, les agents cytotoxiques, alcaloïdes de la pervenche et taxanes, (vincaleucoblastine, (Velbé), vincristine (Oncovin),  vindésine (Eldésine ), vinorelbine (Navelbine ),  vinflunine (Javlor), qui ont pour cible les microtubules ont la particularité de se fixer sur leur constituant majeur, la tubuline. La dynamique des microtubules joue un rôle crucial dans la multiplication cellulaire. Bloquer cette dynamique est suffisant pour bloquer la mitose. Par ailleurs, suite à cet arrêt de la polymérisation, un second mécanisme se mettrait en place, notamment au niveau des cellules endothéliales, pour empêcher la néovascularisation, ce qui inhiberait ainsi l'angiogénèse. La conception et la synthèse de nouveaux inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline, serait potentiellement anti-angiogénique et anti-vasculaire. Les poisons du fuseau sont des tricycles, qui ont la particularité d'interagir spécifiquement avec le site de fixation de la colchicine, au niveau de la tubuline, ce qui inhibe la polymérisation des microtubules et par conséquent la division cellulaire.
Nucléation :
repli sur soi-même comme les chromosomes dans le noyau.
Spastine :
protéine codée par le gène SPG4 qui déstabilise les microtubules
GTPases :
enzymes essentielles dans le passages des protéines à travers les membranes et la différentiation cellulaire
Epothilones : chimiothérapies semblables aux taxanes qui inhibent la fonction des microtubules intracellulaires, actuellement en essai clinique et non encore validées

Pubmed : 22390762

Une étude identique par des chercheurs à Angers (France)

Une piste thérapeutique pour soigner le glioblastome

27 Avril 2012

L’équipe de Joel Eyer (Inserm – Université d’Angers) vient de publier une découverte dans la revue scientifique Molecular Therapy (Nature Publishing Group), concernant une molécule qui cible et détruit les glioblastomes.

Le glioblastome est le cancer du système nerveux le plus fréquent. La survie moyenne des patients atteints est de l'ordre d'un an car il n'y a pas de thérapie efficace. Les seuls produits actuellement utilisés sont le Gliadel (chiffre d'affaire de + d'1 millard pour le glioblastome) ou le Témodal, mais ils n'augmentent la survie que de quelques mois.
La molécule thérapeutique qui vient d’être découverte est en fait un peptide, que l’équipe angevine vient de breveter. Les chercheurs ont mis en évidence dans un premier temps que ce peptide mis en contact avec des cellules de gliome, in vitro, est capable de détruire ces dernières. Dans un second temps, ils ont injecté le peptide a des souris atteintes de glioblastomes et ont vérifié que la croissance tumorale était très significativement atténuée. Le peptide est rapidement éliminé lorsqu’il est injecté dans des souris n’ayant pas de glioblastome, et ne montre pas d’effets toxiques dans ces conditions.
Les travaux sur cette molécule se poursuivent afin de pouvoir mettre en route au plus tôt des essais cliniques sur l’homme. Le développement de ce peptide, en thérapie unique ou combinée à d'autres thérapies, représente donc un enjeu majeur pour les patients atteints de ce type de cancer.
Consulter l'article