Reconnaissance des gliomes par des cellules T génétiquement modifiées qui visent EGFRvIII pour le développement d'une thérapie cellulaire pour le gliome.

Actualité 407 du 17/10/2012

Actualité précédente 406

Actualité suivante 408

Article original Hum Gene Ther. 24 septembre 2012

Reconnaissance des gliomes par des cellules T génétiquement modifiées qui visent EGFRvIII pour le développement d'une thérapie cellulaire pour le gliome.

Morgan RA, Johnson LA, Davis JL, le Z Zheng, Woolard KD, Récolte EA, Feldman SA, Chinnasamy N, Kuan CT, H de la Chanson, Zhang W, HA Fin, Rosenberg SA, Centre pour la Recherche du Cancer, Institut du Cancer National, Institut Nationaux de Santé, Bethesda, Maryland, Etats-Unis.

Résumé
Il n'existe pas actuellement de traitement curatif pour le glioblastome, avec un temps de survie moyen de moins de 2 ans après le diagnostic. Dans notre approche, nous avons cherché à viser des antigènes exprimés par les cellules souches de gliomes, (GSCs). Les cellules souches de gliomes, (GSCs), ont des propriétés multiples qui les rendent beaucoup plus représentatives des tumeurs de gliome que les autres lignées cellulaires de gliome. La variante III du récepteur du facteur de croissance épidermique, (EGFRvIII) est le résultat d'un nouvel arrangement du gène, tumeur-spécifique, qui produit une protéine unique exprimée dans approximativement 30% des gliomes, et est une cible idéale pour une immunothérapie. En utilisant les amorces des réactions en chaîne par polymérase PCR qui couvrent la zone de délétion spécifique à EGFRvIII, nous avons trouvé que ce gène tumeur-spécifique est exprimé dans trois sur trois lignées de cellules souches de gliome GCS. En se basant sur une séquence de 7 anticorps monoclonaux spécifiques à EGFRvIII (mAbs), nous avons assemblé des récepteurs antigéniques chimériques, CARs, et évalué la capacité des lymphocytes T construits avec ces récepteurs CARs à reconnaître EGFRvIII. Avec 3 sur 3 de ceux-ci, les lymphocytes T anti-VEGFRvIII ont produit une cytokine efficace, l'interféron -gamma, et lysé les cellules cibles exprimant l'antigène. Nous avons concentré le développement sur un récepteur antigénique produit à partir d'un anticorps monoclonal mAb 139 humain, lequel a reconnu spécifiquement les cellules souches GSC et les lignées cellulaires de gliomes qui exprimait la forme mutée de EGFR, EGFRvIII, mais pas le type sauvage de EGFR, pas plus que toute cellule humaine normale testée. Utiliser le récepteur antigénique avec mAB 139 humain, des lymphocytes T pour les malades avec glioblastome pourraient donc être obtenues par manipulation génétique pour reconnaître des tumeurs exprimant EGFRvIII et qui pourraient être étendues in et ex vivo à un grand nombre pour maintenir une activité antitumorale. Sur la base de ces informations, un vecteur rétroviral gamma avec ce récepteur antigénique chimérique EGFRvIII a été produit pour une application clinique.

Pubmed : 22780919