07/04/2019
GFME actualité 402
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Résistance du glioblastome à la thérapie anti VEGF, infiltration, accumulation et phénotype mésenchymal
Actualité 402 du 12/09/2012
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Article original Neuro Oncol. 2012 septembre 10.
La résistance du glioblastome à la thérapie anti VEGF thérapie est associée avec une infiltration cellulaire myéloïde, une accumulation de cellules souches, et un phénotype mésenchymal.
Auteurs : Piao Y, Liang J, Holmes L, Zurita AJ, Henry V, Heymach JV, de Groot JF, Département de Neuro-Oncologie (Y.P., J.L., L.H., V.H., J.F.G.), Genitourinary Oncologie Médicale, (A.J.Z.); Tête Thoracique et Cou Oncologie Médicale (J.V.H.), Université MD Anderson Cancer Centre, Houston, Texas.
Résumé
Le facteur de croissance en l'endothélium vasculaire (VEGF) est un régulateur critique de l'angiogenèse. Inhiber le récepteur VEGF-VEGF (R) et le chemin de transduction du signal dans le glioblastoma a été montré récemment pour différer la progression, mais l'avantage relatif et les mécanismes de réponses et d'échecs des thérapies anti-angiogéniques par les inhibiteurs VEGFR ne sont pas bien comprises. Le but de notre étude était évaluer l'efficacité relative de la séquestration de VEGF et/ou l'inhibition de VEGFR sur la croissance d'une tumeur orthotopique et les mécanismes de résistance aux traitements. Nous avons évalué, les effets des thérapies anti VEGF d'Avastin (bevacizumab), la thérapie anti VEGFR de Sutent (sunitinib), et la combinaison des deux sur la survie de souris porteuses de gliomes orthotopiques (au même endroit que les tumeurs humaines), mais aussi les effets différentiels des traitements sur la vascularité tumorale, la prolifération cellulaire, le mésenchyme (forme jeune et immature du tissu conjonctif) et les marqueurs des cellules souches, et l'infiltration myéloïde (relatif à la moëlle osseuse) en utilisant la cytométrie de flux et l'immunohistochimie. Bevacizumab a prolongé, seul, de façon considérable la survie comparée au groupe contrôle ou sunitinib. Les deux agents antiangiogéniques ont réduit initialement l'infiltration des macrophages et la vascularité de la tumeur. Cependant, l'inhibition multiciblée de VEGFR, mais pas la séquestration VEGF, a créé une réduction vasculaire rapidement et plus rapidement que l'hypoxie provoquée par la tumeur. La ré-infiltration des macrophages a été associée avec la production d'hypoxie. Le traitement de combinaison avec bevacizumab et sunitinib a amélioré la survie animale comparée à la seule thérapie du bevacizumab. Cependant, au temps de la progression de la tumeur, une augmentation considérable des granulocytes ( CD11b(+)/Gr1(+)) et une infiltration des granulocytes observée. Les tumeurs ont développé un mésenchyme agressif caractérisé par une augmentation du marquage des cellules souches. Collectivement, nos résultats démontrent une baisse plus prolongée dans la vascularité de la tumeur avec bevacizumab qu'avec sunitinib, associé avec un délai dans le développement de l'hypoxie et une réduction soutenue des cellules myéloïdes infiltrées.