GFME actualité 396
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Actualité scientifique
mondiale 396 des glioblastomes
Résistance du glioblastome à la radiothérapie en raison d'une modulation du microenvironment tumoral qui peut être aboli en inhibant le facteur de croissance transformant (TGFß)
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Article original Cancer Res. 2012 Jun 12.
Auteurs : Hardee ME, Marciscano AE, Medina-Ramirez CM, Zagzag D, Narayana A, Lonning S, Barcellos-Hoff MH. Radiation Oncology, New York University School of Medicine
Résistance du glioblastome à la radiothérapie en raison d'une modulation du microenvironment tumoral qui peut être aboli en inhibant le facteur de croissance transformant (TGFß).
Résumé :
Le pronostic pauvre du glioblastome (GBM) régulièrement traité par radiothérapie (IR) a été attribué à une radio-résistance des cellules initiatrices de gliome (GIC). Les autres études suggèrent que les GIC sont sensibles mais la réponse est modulée par des facteurs indéterminés du microenvironment tumoral. Les GBM produisent des facteurs de croissance transformant, (TGFß), une cytokine pléotropique qui encourage des réparations de l'ADN efficaces. Conformément avec ceci, la sensibilité à la radiothérapie, comme mesuré par analyse clonogénique, de cellules de lignées cellulaires cultivées de gliomes murins (rats et souris) (GL261) et gliome humain (U251, U87MG), a augmenté de 25% approximativement quand on les traite avec LY364947, un petit inhibiteur du récepteur kinase de type 1 de TGFß, avant irradiation. Les souris qui portent sur le flanc des tumeurs GL261, traitées avec 1D11, un pan-isoform anticorps inhibiteur de TGFß, montrent une augmentation significative dans le retard de la croissance tumorale après radiothérapie. Les cultures de neurosphères GL261 ont été utilisées pour évaluer GIC. LY364947 n'avait aucun effet sur la capacité de formation de neurosphères primaires ou secondaires. La radiothérapie a diminué la formation de neurosphères primaires par 28%, mais n'a pas réduit la formation de neurosphères secondaires. Par contraste, LY364947 avant radiothérapie a diminué la formation de neurosphères primaires de 75% et la formation de neorsphères secondaires de 68%. Particulièrement, les neurosphères de GL261 ont produit 3,7 foisi plus de TGFß par cellule comparée aux cultures traditionnelles, en suggérant que la production de TGFß par GIC encourage les réparations de l'ADN et l'auto-renouvellement pour créer un microenvironment qui va moduler la résistance. Logiquequement avec ceci, le traitement par LY364947 sur des des cellules de neurosphères irradiées dériviées de GL261 a diminué les réparations des dégats à l'ADN radiations-induites, H2AX et la phosphorylation de p53, et les signaux d'auto-renouvellement, les Notch1 et les CXCR4. Ces données motivent l'utilisation d'inhibiteurs de TGFß avec la radiothérapie pour améliorer la réponse thérapeutique dans les malades avec glioblastome GBM
Pubmed : 22693253