L'intéraction cluster de différenciation CD 47 et protéine SIRPa, une cible thérapeutique pour tous les cancers

Actualité 394 du 01/05/2012

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Article original Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Apr 24;109(17):6662-6667. 26 mars 2012

Auteurs :Willingham SB, Volkmer JP, Gentles AJ, Sahoo D, Dalerba P, Mitra SS, Wang J, H Contreras-Trujillo, Martin R, Cohen JD, Lovelace P, FA Scheeren, Chao MP, K Weiskopf, Saveur forte C, Volkmer AK, Naik TJ, Tempête TA, Mosley AR, Edris B, Schmid SM, Soleil CK, M Chua, Murillo O, Rajendran P, Cha AC, Menton RK, Kim D, M Adorno, Raveh T, Tseng D, Jaiswal S, PÔ Enger, Steinberg GK, Li G, Donc SK, Majeti R, GR Sévère, de du fourgon M Rijn, Teng NN, Sunwoo JB, Alizadeh AA, Clarke MF, Weissman IL, Instituez pour Tige Biologie Cellulaire et Médecine Régénératrice et le Ludwig Cancer Centre, Département d'Urologie, Stanford Recherche Initiative pour Biologie des Systèmes de Cancer, Département de Médecine Interne, Division d'Oncologie, Centre du Foie Asiatique, Département d'Oncologie de la Radiation, Département de Neurochirurgie, Département de Médecine Interne, Division d'Hématologie, Département d'Otolaryngology, Tête et Chirurgie du Cou, Département de Pathologie, et Département d'Obstétrique et Gynécologie, Université Stanford Centre Médical, Stanford, CA 94305.


Le signal de CD 47 vers la protéine régulatrice (SIRPa) est une cible thérapeutique pour les tumeurs solides humaines.

Résumé
CD47, le cluster de différentiation 47 est une protéine signal "ne me mangez pas" qui permet de reconnaître les bonnes cellules par les cellules macrophages qui est exprimé sur la surface de toutes les cellules des tumeurs solides humaines. L'analyse des tumeurs des patients et du tissu normal adjacent non tumoral a révélé que CD47 est surexprimé dans les cellules de cancer. Les niveaux d'ARNm de CD47 ont correspondu avec une survie diminuée dans plusieurs types de cancer. CD47 est un ligand pour le signal régulateur de protéine alpha SIRPa ( aussi appelé CD172a, SHPS-1 (SHP substrate 1), BIT (Brain Ig-like molecule with Tyrosine-based activation motifs), MyD-1 (Myeloid/Dendritic-1), une glycoprotéine transmembranaire, exprimée à la surface des macrophages et des cellules dendritiques. In vitro, le blocage du signal de CD47 par des anticorps monoclonaux a permis la phagocytose par les macrophages des cellules de la tumeur qui sans cela étaient protégées. L'administration d'anticorps anti CD47 ont inhibé la croissance de la tumeur dans des modèles orthothopiques de xénotransplantation tumorale sur la souris nude, immunodéprimée et ont augmenté la survie des souris. La thérapie par anticorps, anti-CD47 a commencé sur des tumeurs importantes et a inhibé la croissance de la tumeur et a aussi prévenu ou traité la métastase, mais l'initiation de la thérapie sur de plus petites tumeurs était potentiellement curative. La sécurité et l'efficacité de viser CD47 ont été testées en outre et ont été validées chez des hôtes immuno compétents et non immunodéprimés en utilisant un modèle orthothopique de cancer du sein chez la souris. Ces résultats suggèrent que toutes les cellules de la tumeur solides humaines utilisent l'expression de CD47 pour supprimer la surveillance phagocytaire et immunitaire innée et son élimination. Ces données, avec des conclusions semblables avec d'autres néoplasmes humains, montre que CD47 est une molécule communément exprimée dans tous les cancers, que sa fonction de bloquer la phagocytose est connue, et que son rôle principal pour la tumeur est d'éviter sa phagocytose cellulaire et son élimination. CD47 est par conséquent une cible validée pour les thérapies anti cancer.

Pubmed : 22451913