Modulation des capillaires de tumeur pour améliorer la livraison des médicaments dans le cerveau

Actualité n°89 du 16/07/2004

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Keith Black, MD,; Nagendra S. Ningaraj, Doctorat, Maxine Dunitz Institut Neurochirurgical et Brûlures et Allen Recherche Institut, Cedars-Sinai Centre Médical, Los Angeles, Californie,

Les microvaisseaux cérébraux et les capillaires sanguins qui forment la barrière hémato-encéphalique ou barrière sang-cerveau posent un obstacle à la livraison au cerveau des petites et grandes molécules thérapeutiques. En fait, cette barrière bloque la livraison de plus de 98% des médicaments. Comme on développe de grandes molécules solubles dans l'eau comme par exemple l'anticorps monoclonal, pour le traitement des maladies neurologiques, le passage à travers cette barrière a une importance critique. Cet article examine la modulation biochimique de cette barrière et fait la lumière sur les propriétés d'une barrière anormale causée par les autres désordres neurologiques. Chaque année aux États-Unis, on découvre 25.000 nouvelles tumeurs du cerveau primaires et plus de 200.000 secondaires (métastasiques). Dans la plupart des cas, la tumeur récidive même après une chirurgie l'ayant totalement enlevée. L'espérance de vie est courte. Le traitement conventionnel consiste en radiothérapie et chimiothérapie intraveineuse. La chimiothérapie est souvent inefficace parce que les agents chimiotiques ne peuvent traverser la barrière sang-cerveau en quantités suffisantes. Par conséquent, comprendre la barrière sang-cerveau est le préalable pour délivrer utilement des composés thérapeutiques vers leurs cibles dans le système nerveux central, le CNS. Un traitement efficace sur les tumeurs de cerveau implique que les agents anticancéreux franchissent la barrière sang-cerveau. Bien que la barrière sang-cerveau soit perméable dans le centre de la tumeur, en raison des nombreux microvaisseaux qui nourrissent la tumeur et profilèrent sur le bord de la tumeur, le cerveau qui entoure la tumeur est aussi imperméable que l'ensemble de la Barrière. Par conséquent, la Barrière sang-cerveau pose un obstacle majeur à la livraison des agents anticancéreux. Sur les 10 années passées, plusieurs stratégies prometteuses ont été développées pour ouvrir cette barrière et augmenter la livraison des agents chimiotiques et frapper fort les tumeurs. Dans cet article, nous examinons les avantages et les inconvénients des méthodes de livraison des médicaments majeurs.

Livraison de la Drogue envahissante
Les stratégies de livraison massive de médicaments nécessitent de contourner la Barrière sang-cerveau par craniotomie ou par l'insertion de sondes dans l'artère carotide. Ces stratégies incluent l'une et l'autre des injections intracérébrales lentes semblables à une infusion ou l'implantation intracérébrale de polymères biodégradables contenant le médicament. Les médicaments dans cette stratégie de livraison ne visent pas seulement les cellules de la tumeur et sont délivrées, avec leur effet toxique, aux cellules saines. Il peut en résulter des effets secondaires indésirables. Par rapport à l'obstacle de développer une méthode pour livrer les médicaments à travers la barrière sang-cerveau, les agents infusés par la stratégie veineuse intracérébrale ICV ne peuvent pas traverser nécessairement cette barrière. Une telle stratégie peut délivrer les agents dans le liquide céphalo rachidien (LCR) par une région du cerveau qui n'est pas protégée par la barrière sang-cerveau. En outre, la barrière sang-cerveau et la barrière sang-LCR sont distinctes anatomiquement et dans son fonctionnellement. Par conséquent, L'entrée d'un agent dans le LCR ne veut pas dire nécessairement que la drogue a traversé la Barrière sang-cerveau. Une étude récente a conclu que la temozolomide (Temodal) traversait la Barrière sang-cerveau intacte en montrant la présence de temozolomide dans le LCR après administration. Cette observation ne peut pas vouloir dire que la drogue a traversé la barrière sang-cerveau. Le niveau de temozolomide ou son dérivé métabolisé, le carboxamide de l'imidazole du triazenyl de méthyle n'a pas été mesuré dans la tumeur du cerveau après l'administration du produit. Par contraste, nous avons observé que la temozolomide avait très faiblement traversé la Barrière sang-cerveau. Par conséquent, l'entrée du produit dans le LCR n'est pas l'indicateur d'une perméabilité de la barrière sang-cerveau. Il faut mesurer les niveaux de produit directement dans la tumeur par autoradiographie ou découvrir une méthode qui identifie ce produit ou son métabolite dans le tissu tumoral par spectrographie de masse. Par exemple, un médicament comme l'azidothymidine (AZT) se retrouve dans le LCR après administration systémique et les molécules d'AZT sont renvoyées rapidement dans le sang par le LCR, par un mécanisme mal décrit mais l'AZT ne traverse pas la barrière sang-cerveau et n'atteint pas les tumeurs du cerveau. Cela complique la capacité d'une drogue d'atteindre efficacement la tumeur à travers cette barrière. La traversée de la barrière sang-cerveau au lieu de passer par le LCR est crucial pour développer une méthode de livraison efficace de médicaments sur les tumeurs de cerveau. Le LCR est entouré par des capillaires plus perméables que les capillaires de la barrière sang-cerveau et peuvent être une occasion de délivrer des drogues à quelques tumeurs du cerveau. Cependant, c'est une occasion limitée depuis la région de la surface contenant le LCR comparé avec la région de surface de la barrière sang-cerveau. Par conséquent, pendant que le LCR est un portail efficace pour la livraison de produits aux tumeurs dans une proximité proche au LCR, ce n'est pas un itinéraire efficace pour la plupart des tumeurs du cerveau.

Les infusions intracérébrales
Les implants intracérébraux peuvent être efficaces contre les petites tumeurs du cerveau, mais sont cliniquement inefficaces contre les grandes et celles qui sont infiltrantes comme les gliomes parce qu'ils ne permettent pas aux agents anticancéreux de diffuser. C'est un facteur particulièrement critique dans le glioblastome parce que c'est essentiel que les agents anticancéreux soient capables d'atteindre bien des petites poches de cellules tumorales situées assez loin du cœur de la tumeur. Par exemple, la diffusion du BCNU, le 1,3-bis (2-cholorethyl) 1-nitrosourée, un agent anticancéreux habituel dans des implants biodégradable, est limité à un faible rayon de tumeur autour du site d'implantation.

Livraison convection-augmentée
La livraison convection-augmentée (CED) est une méthode nouvelle de livraison d'agent anticancéreux pour frapper fort au cœur de la tumeur et dans le tissu adjacent qui entoure le cœur de la tumeur. Normalement, la CED utilise l'infusion avec pression pour obtenir une distribution constante de produit. Cependant, un procès clinique récent a montré que la CED est une stratégie de livraison inefficace pour frapper fort les tumeurs avec injection intratumorale d'agents anticancéreux. Cependant, bien qu'inefficace, la CED est très envahissante et est mieux utilisée depuis contre de petites tumeurs solides. En intracérébral, la pénétration est très pauvre.

Interruption barrière sang-cerveau et barrière sang-tumeur
Cette stratégie cause des changements globaux dans la perméabilité microvasculaire du cerveau qui permet aux molécules thérapeutiques d'atteindre le cerveau. La livraison d'agents chimiothérapeutiques rehaussée qui utilise l'interruption de la barrière sang-cerveau osmotique par infusion intracarotidienne du diurétique Mannitol a été démontrée chez les rats et chez les êtres humains. Dans certains cas de tumeurs très méchantes, la livraison d'agents anticancéreux à travers la barrière sang-cerveau peut être garantie. Cependant, cette stratégie résulte d'une plus grande perméabilité de la barrière sang-cerveau normale relativement à la barrière sang-tumeur. Cette méthode a aussi plusieurs effets secondaires indésirables chez les êtres humains, le stress physiologique, la livraison non souhaitée d'agents anticancéreux au cerveau normal. Les Cliniciens peuvent choisir les stratégies thérapeutiques pour traiter des tumeurs du cerveau par une estimation individuelle.

Modulation biochimique de la barrière sang-tumeur
Beaucoup de travail a été accompli dans les 10 dernières années sur le rôle de certaines molécules vasodilatatoires pour accroître la perméabilité de la barrière sang-cerveau. Nous avons sélectionné des molécules vasoactives telles que les leucotrienes (LTC4), la bradykinine (BK), et certains antagonistes du canal de potassium. Nous avons observé une augmentation dans la perméabilité des capillaires de la tumeur de cerveau mais pas dans les capillaires du cerveau normal. Ces observations peuvent servir dans des stratégies pour augmenter la livraison des agents chimiotiques et frapper fort le tissu de la tumeur chez les malades lors d'essais cliniques. D'où, la stratégie de modulation biochimique qui implique l'augmentation de la perméabilité de la barrière sang-tumeur à des agents comme le carboplatine, sans affecter la barrière sang-cerveau normale en utilisant ces agents vaso actifs qui a été sans effets secondaires sérieux dans les modèles de tumeur de cerveau de rat lors d'essais en laboratoire. Cependant, beaucoup de questions restent encore à résoudre pour comprendre le mécanisme par lesquels ces agents vasoactifs augmentent la perméabilité capillaire de la barrière sang-tumeur. Après des recherche plus approfondies, nous pourrons comprendre, par exemple, pourquoi les capillaires du cerveau normal résistent aux effets de la perméabilité de ces molécules et pourquoi cela ne marche que sur les capillaires du cerveau anormaux.

Conclusions
Les capillaires de la barrière sang-cerveau empêchent la livraison d'agents thérapeutiques dans le cerveau. De la même façon, les capillaires de la tumeur du cerveau qui forment aussi une barrière empêchent la livraison de la plupart des molécules hydrophiles d'agents antitumoraux pour frapper fort la tumeur. Pendant la décennie passée, un effort de recherche considérable a été fait et plusieurs stratégies ont été employées pour augmenter la perméabilité de la barrière sang-tumeur et augmenter la livraison d'agents anticancéreux pour frapper plus fort les tumeurs. L'injection intracarotidienne de diurétiques comme le Mannitol, des agents hyperosmotique qui ouvrent la barrière sang-cerveau chez les animaux et chez les hommes a produit quelques succès cliniques, car ils peuvent augmenter la livraison de médicaments potentiellement toxiques. Une autre stratégie de livraison de médicaments a été développée pour autoriser la livraison de médicaments au cerveau en utilisant des vecteurs qui portent des protéines modifiées, les peptides, ou des anticorps monoclonaux. Cette stratégie est complexe et peut permettre la livraison d'agents thérapeutiques au cerveau normal. Dans un effort d'améliorer ces méthodes, nous avons employé certain vasomodulateurs, tel que l'antagoniste du canal de potassium qui a rehaussé sélectivement la livraison d'agents chimiotiques pour frapper fort la tumeur chez des rats et chez les hommes avec BK ou son analogue, RMP-7. Notre approche augmente la perméabilité de la barrière sang-tumeur, rehausse la livraison des agents thérapeutiques pour frapper fort les tumeurs avec une livraison minime d'agent chimiotique au cerveau normal. Nous avons démontré que les capillaires de la tumeur de cerveau sont sensibles à une injection à basse dose des vasomodulateurs testés, tel que BK.
En outre, nous avons démontré cette activation des canaux KCa par BK et NS-1619. Cette activation induit la formation accélérée de vésicules de transport dans les capillaires des tumeurs. Ces résultats fournissent l'évidence que le transport vésiculaire est en grande partie responsable d'une livraison plus importante des agents chimiotiques à travers les capillaires de la tumeur du cerveau vers le tissu tumoral. Le plus important que notre étude ait démontré c'est que les microvaisseaux de la tumeur de cerveau du rat forment un plus grand nombre de vésicules en réponse à ce traitement au vasomodulateur, que la perméablité de la barrière sang-tumeur est augmentée, en comparaison avec les rats non traités. Nos études démontrent cette activation des canaux de potassium par un antagonisme canal-spécifique et par des agents qui soutiennent la livraison d'agents anticancéreux qui frappent fort les tumeurs. Ce système de livraison d'agent anticancéreux est indépendant du récepteurs B2 et circonvient les inconvénients de BK. La stratégie de la modulation biochimique de la barrière sang-cerveau peut améliorer la livraison d'agents antinéoplasiques mais aussi les anticorps monoclonaux humanisés ou des vecteurs viraux thérapeutiques dans le cerveau malade, en laissant le cerveau normal non affecté et cela peut augmenter le taux de la survie chez les malades.