Ing4 un filtre qui semble jouer un rôle capital dans les glioblastomes

Actualité n° 81 du 24/03/2004

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Le nouveau filtre de tumeur Ing4 semble jouer un rôle important dans les tumeurs mortelles de cerveau

Les chercheurs d'angiogenese du Massachusetts General hôpital (MGH) ont identifié un nouveau gène de filtre de tumeur qui semble être inactivé dans les gliomes, une forme mortelle de tumeur de cerveau. Les niveaux de la protéine codée par le gène, appelé ING4, semblent correspondre à l'agressivité de tumeur, avec les niveaux les plus bas vus dans les glioblastomes fortement malins. Leur rapport du 18 mars dans la revue Nature, décrit comment ING4 semble supprimer la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins pour alimenter la tumeur, un processus appelé angiogenese.

ING (pour inhibiteur de croissance (growth) de tumeur) est une famille de protéines connues pour être essentielles à l'activité du filtre puissant p53 de tumeur. L' équipe de recherche, menée par Igor Garkavtsev, MD, PhD, du laboratoire de Steele dans le département d'oncologie de radiation du MGH, a recherché une base de données de gène pour identifier des gènes avec une structure semblable à Ing1 précédemment identifié.

"Le gène ING4 avait été copié simultanément dans les laboratoires du MGH et des instituts nationaux de la santé," dit Garkavtsev. "Son rôle fonctionnel dans la prévention de la progression de tumeur n'avait pas été étudié. Quand nous avons constaté que les gliomes malins ont de façon saisissante des niveaux plus bas d'Ing4 et que nous avons appris qu'Ing4 réglait l'angiogenese, ceci a illuminé l'intérêt des cibles potentielles vers p53."

L'équipe de recherche a examiné des échantillons provenant de 50 tumeurs de diverses catégories de tumeurs malignes et ont mesuré l'expression du gène ING4. Ils ont constaté que l'expression du gène était deux à trois fois inférieure à la normale dans des tumeurs de bas-grade et jusqu'à six fois inférieure dans les glioblastomes de haut grade. De le même essai on a comparé le tissu des tumeurs de cerveau aux échantillons de tissu normal voisin et on a trouvé des niveaux abondants d'ING4 dans le tissu normal mais sensiblement moins dans les tumeurs.

Pour étudier l'effet de la protéine sur l'angiogenese, les chercheurs ont créé des lignes des cellules de tumeur qui ont été traitées pour exprimer des niveaux d'Ing4 plus haut et plus bas que ceux trouvés dans les tumeurs. Des cellules ainsi retraitées et des tumeurs inchangées ont été implantées dans des compartiments transparents de cerveaux de souris pour permettre l'observation de la croissance des vaisseau sanguins.

L'implantation des cellules avec l'expression ING4 supprimée s'est développé plus rapidement et a développe plus de vaisseaux sanguins que les échantillons de tumeur. Les cellules qui surexprimait ING4 se sont développées beaucoup plus lentement et a montré sensiblement moins de croissance des vaisseaux sanguins. Des examens complémentaires avec une technologie avancée de formation image a confirmé que la suppression d'Ing4 avait été associée à des réseaux vasculaires plus mûrs et plus complexes, alors que l'overexpression d'ING4 gardait les réseaux sanguins traditionnels.

Un autre ensemble d'expériences a indiqué que l'action d'ING4 pour supprimer l'activité d'une protéine se fait par le gène NF-kappa B, qui est connu pour stimuler les gènes qui sont suractifs dans beaucoup de formes de cancer. La perte du filtre ING4 cause la surproduction du gène NF-kappa-B-sensible pour l'interleukin 8 (Il-8), qui est connu pour stimuler l'angiogenese. Connaître le mécanisme par lequel les gliomes peuvent supporter leur croissance offre quelques cibles possibles de médicaments y compris la restauration de la fonction ING4, de l'inactivation de la production d'interleukines Il-8 par NF-kappa B, ou le blocage de la sensibilité Il-8 des cellules de tumeur.

Les auteurs additionnels du rapport publié par Nature sont Rakesh Jain, PhD, directeur du laboratoire de Steele; Sergey Kozin, DSc ; Lei Xu, MD, PhD; Winkler Franc, MD, PhD ; et brun d'Edward, PhD, tout le laboratoire de Steele ; Olga Chernova, PhD, et gène Barnett, MD, de la clinique de Cleveland. La recherche a été soutenue par des fonds de l'institut national de Cancer. L'hôpital général du Massachusetts (MGH), établi en 1811, est l'hôpital original et plus grand centre d'enseignement de l'école médicale de Harvard. Le MGH conduit le plus grand programme de recherche hôpital-basé aux Etats-Unis, avec un budget annuel de recherches de plus de 400 millions de dollars et les centres principaux de recherches sur le SIDA, la recherche cardiovasculaire, le cancer, la biologie cutanée, la formation image médicale, les désordres neurodegeneratifs, la biologie de transplantation et la photomedecine.