La recherche sur le cancer doit s'organiser

Actualité n° 43 du 27/10/2018

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Le futur de la recherche sur le cancer issu des journées d'oncologie américaine 20/12/2002 par Daniel D.Von Hoff, M.d., F.a.c.p.

Lors de la 19ème conférence nationale d'oncologie tenue du 18 au 21 septembre 2002, à Albuquerque (Etats-Unis), le Dr. Von Hoff, directeur de N. Mex. du centre de Cancer de l'Arizona dans Tucson, Arizona, a été honoré pour ses travaux exceptionnels dans la recherche sur le cancer, spécifiquement dans le domaine des cancers gastro-intestinaux. De plus, l'ACCC a nommé le Dr. Von Hoff pour être responsable des épreuves cliniques pour l'approbation de nouveaux agents antitumoraux par l'administration américaine. Le Dr. Von Hoff a reçu cette récompense à un déjeuner tenu en son honneur vendredi, 20 septembre, lors de sa présentation du futur de la recherche sur le cancer. Il a reçu une grande ovation.

Pour participer aux essais cliniques de phase I et II des traitements, la pratique actuelle pour beaucoup de centres repose sur une demande des patients. Mais le meilleur modèle pour conduire des épreuves cliniques est le suivant :
1) tous les patients ont accès à toutes les thérapies disponibles
2) ils ne doivent pas abandonner l'équipe médicale qui les a pris en charge
3) ils doivent habiter près de l'hôpital qui fait les essais
Ce modèle exige de conduire les essais cliniques dans un service spécialisés de cancer où les oncologistes hospitaliers ont au moins un bureaux. Les patients vont à l'essai pris en charge par leur oncologue habituel, avec les infirmières de recherches et les directeurs se tenant prêt.

Les essais cliniques de phase I (toxicité) exigent une énorme infrastructure. Les épreuves de phase II n'exigent que peu d'infrastructure parce que les essais sont conduits chez les oncologistes habituels, ainsi les patients peuvent être traités près de chez eux.

Ce modèle spécial fonctionne plutôt bien : Les thérapies sont développées plus rapidement et sont à la disposition d'un grand nombre de patients rapidement, sans devoir voyager. Ce modèle de coopération accélère l'introduction de nouveaux agents, et je le recommande. Avec le nombre de nouveaux agents actifs qui arrivent, nous aurons besoin de ce nouveau modèle aussi rapidement que possible.

Avoir accès pour les oncologistes habituels aux essais de phase I fait-il vraiment une différence ?

Non, l'accès des oncologistes hospitaliers aux essais de la phase I n'a pas apporté, à ce jour,grand chose car il n'y a eu que peu de médicament approuvés. De 1978 à 1983, 26 agents ont été admis dans des épreuves de phase I, mais juste trois (8%) ont été approuvés.

Pourquoi un si faible taux de succès ?

la disponibilité des agents de la phase I est plus importante que jamais parce qu'il y en a de plus en plus à être efficaces. De 1984 à 1989 (5 ans), en utilisant les modèles animaux, le nombre d'agents pris dans les épreuves cliniques et qui ont été approuvées par l'administration américaine pour l'usage clinique a été de 8 sur 26 soit 31%. De 1990 à 1995 (5 ans), c'était 11 sur 24 soit 46%. En conclusion, de 1996 à 2001 (5 ans), environ 66% des médicaments introduits dans des épreuves de phase I ont été ou seront approuvés. C'est une différence énorme.

Le futur est une découverte mieux ciblée génétiquement notamment par la technique de "Microarray" ou de "Proteomix". Les bonnes nouvelles sont que nous allons avoir à tester beaucoup de nouveaux agents avec de nouveaux modes d'action. Ces agents devront être testés dans les neuf prochains mois.

Cette année va nous apporter un nombre énorme de nouveaux agents avec de nouveaux modes d'action qui devront être examinés dans les phases I, II, et III des essais cliniques. Ces essais sont à effectuer aussi rapidement que possible pour nos patients et il faut organiser nos équipes en conséquence. Nous devons employer ce premier modèle, les épreuves cliniques de phase I devront être conduites dans un service de cancérologie.

Bien que le futur apporte beaucoup d'optimisme, je suis inquiet de cette approche d'optimisation.

L'optimisation fonctionnera pour les tumeurs dans lesquelles une anomalie génétique est responsable de la maladie, telle que CML (où Gleevec frappe la cible). Beaucoup de personnes sont inquiètes de ces dernières drogues parce que les tumeurs pleines ont des anomalies génétiques multiples ; qu'il s'agit de médicaments à action spécifique, que les essais sont lents et que nous voyons peu d'avancées.

Les nouvelles approches sont prudentes, mais que pouvons-nous faire pour accomplir un progrès plus rapidement et dans des domaines plus nombreux ?

Ce n'est pas un problème de cible ; mais de modèle : modèles d'expression de gène (pour le pronostic), modèle de cible, et, peut-être le plus important, modèle de protéines de sérum, pour la détection le plus tôt possible et la prévention pour les patients suivants.

Dans les modèles d'expression de gène, le modèle du numéro un employé aujourd'hui est le microarray de l'expression génétique.

Le travail le plus important cette année dans l'expression génétique mesurée par des microarrays a porté sur le pronostic. Le profil du cancer a été rapporté dans Nature[1 ] par Steve Friend et son groupe, qui a trouvé un modèle ou un profil d'expression de gène, comme ils l'appellent, qui prévoit des résultats sur le cancer du sein. Il y a un modèle d'expression de gène, un profil qui prévoit l'intervalle vers les métastases. Ce qui est remarquable à ce sujet, c'est que le modèle d'expression de gène surpasse tous les autres paramètres cliniques actuellement utilisés pour obtenir une bonne prévision sur l'évolution de la maladie. Le seul problème c'est que personne n'a encore accès à cette approche.

Quels sont les modèles de cibles à frapper

Le prochain modèle est biologie et non moléculaire pour les cibles, ont démontré Leland H. Hartwell et et ses collègues. Le Dr. Hartwell a reçu le prix Nobel pour ses études sur les levures. Il est parti des remarques suivantes. Le premier principe est que nous existons et que les cellules de cancer aussi. Puisque la race humaine existe depuis longtemps, c'est que nous ne sommes pas vulnérables à un seul coup juste sur la cible ou protéine (enzyme), sinon nous serions déjà éteints. Par conséquent, frapper en cible unique les cellules de cancer est une technique naïve qui ne traitera pas probablement la maladie. Pour faire un plus grand coup, nous devons changer notre pensée.
Par exemple, pour essayer de tuer une cellule de levure, vous pouvez frapper DHFR (une enzyme, une réductase principales de dihydrofolate) avec le methotrexate, et il n'y aura aucune mort de cellules. La cellule vacille sans plus. Frappez ensuite le mur de levure avec le nystatin et il n'y a aucune mort de levure. Mais si vous frappez DHFR avec methotrexate et le mur de cellules avec nystatin, vous obtenez la mort de toutes les cellules de levure. Le "module" ou la "cassette" que vous devez viser doit frapper DHFR et le mur de cellules pour avoir la mort de cellules. Personne aujourd'hui n'a la moindre idée comment ces deux médicaments, ensemble peuvent tuer la cellule de levure.

La structure de la cellule est incroyablement complexe. Bien que nous ayons besoin de mieux comprendre le fonctionnement de la cellule de cancer, il y a une manière possible de résoudre ce problème. Sans connaître le résultat, nous pouvons employer l'"approche de "CombinatoRx" une société pharmaceutique qui essayent de frapper empiriquement la maladie en utilisant des combinaisons de médicaments déjàprésent sur le marché. Les chercheurs de "CombinatoRx" regardent des centaines de médicaments déjà approuvés et utilisés. Ce sont tous des médicament anti-cancer qui ont chacun des mécanismes différents d'action.

Qu'essayent-ils de faire? Ils recherchent un modèle des différents mécanismes d'action qui tueront les cellules de tumeur. Les chercheurs espèrent empiriquement qu'en employant deux drogues dans différentes concentrations ils trouveront par le plus grand des hasards quelque chose qui empêchera les cellules de tumeur de se développer. Nous sommes prêts à étudier la première combinaison prometteuse des agents non-toxiques dans une épreuve de la phase I en deux mois. Voici le premier stade, en prenant deux agents connus et en les mélangeant pour tuer des cellules de tumeur, il est possible que l'on trouve une vraie différence thérapeutique.

Qu'est ce que le modèles de "Proteomic" dans le sérum ?

Le modèle final, l'utilisation des modèles "Proteomic" dans le sérum sera un travail spectaculaire qui aura le plus grand impact dans nos programmes et nos pratiques et qui devrait être appliqué aux différents cancers. Petricoin et ses collègues ont déjà décrit les spectres "Proteomic" dans les sérums, qui sont produits par la spectroscopie de masse consistant à chauffer des protéines sur des glissières jusqu'à ce qu'ils aient fini leur migration en fonction de leur poids. Petricoin a pris 50 femmes avec le cancer ovarien et 50 femmes qui ne l'avait pas pour identifier un modèle proteomic qui a complètement distingué le sérum cancéreux de celui qui ne l'était pas.

Nous commençons le travail pour diagnostiquer au plus tôt le cancer pancréatique en utilisant le sérum pancréatique de patient de cancer. Le problème est que si vous annoncez aux gens par avance qu'ils vont développer un cancer pancréatique, qu'est-ce qu'ils vont faire ?

Les implications de ce travail "Proteomic" dans le traitement thérapeutique sont énormes. Ces modèles "Proteomic" dans les sérums pourraient être un outil très sensible d'un diagnostic précoce et permettrait aussi pendant le traitement de savoir si les patients réagissent bien au traitement.

Comment pourrions-nous empêcher le cancer pancréatique même si nous avons un profil pour la maladie très tôt? Metformin réduit la résistance d'insuline, diminue la prolifération de cellules d'îlot, et diminue le cancer pancréatique chez les hamsters et dans d'autres modèles animaux. Ceci pourrait être une indication d'une stratégie possible dans laquelle nous prenons les patients à haut risque et les mettons sur un programme d'empêchement pour voir si nous pouvons renverser l'évolution. Intéressant, nous ne savons pas d'où viennent ces protéines anormales dans le sérum, il y en a normalement une quinzaine. Viennent-elles des cellules de tumeur ou de la réponse du corps au cancer pancréatique?

En somme le futur appartient aux modèles, le modèle d'expression de gène pour les pronostics, le modèles des cibles à atteindre et les modèles de protéines (proteomics) pour le diagnostic.

Il n'y a pas de limites à ce que nous pouvons faire si nous faisons chaque chose avec ce qui est disponible pour les malades.

Daniel D. Von Hoff, M.D., F.A.C.P., est Directeur du Centre anticancéreuxà Tucson, Arizona., et professeur de Medecineà l'Université d'Arizona.