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2041 Sécurité et activité antitumorales de radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée (HFSRT) avec pembrolizumab (Pembro) + bevacizumab (Bev) chez les malades (malades) avec gliomes de haut grade récurrent : Résultats d'essais préliminaires de phase I, Solmaz Sahebjam , ORIGINAL

Author(s): Solmaz Sahebjam, Peter A. Johnstone, Peter A. J. Forsyth, John Arrington, Frank D Vrionis, Arnold B Etame, Nam D. Tran, Pranali H Dalvi, Sungjune Kim, Robert J Macaulay, Prakash Chinnaiyan, Michael Yu; Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; Beaumont Health System, Dearborn, MI Etats-Unis

Résumé :
Les gliomes de haut grade ont un mauvais pronostic en dépit des thérapies courantes. Plusieurs études ont montré que la combinaison d'anticorps anti-PD 1 avec la radiochirurgie stéréotaxique obtenait des réponses robustes et solides qui amélioraient la survie dans des modèles précliniques de gliomes. Le pembrolizumab, PEMBRO est anticorps monoclonal humanisé très sélectif contre PD-1. Cette étude évalue la sécurité et l'activité antitumorale de Pembro administré en combinaison avec Bev et HFSRT chez des patients avec gliomes de haut grade récurrents.
Méthodes :
Cette phase I, dose escalade, schéma 3+3 explore la sécurité, la tolérance pour déterminer le dosage qui sera recommandé en phase II, (RP2D), et l'activité antitumorale de Pembro administré concurremment avec HFSRT et Bev (NCT02313272) pour des patients adultes avec glioblastome récurrent (GBM) ou astrocytome anaplasique (diamètre maximal de la tumeur = 3.5 centimètre) sont éligibles. Les malades éligibles reçoivent HFSRT à la récurrence (30 Gy délivrés en 5 séances) combiné avec Bev (10 mg/kg, intraveineusement chaque 2 semaines) et Pembro, 100 mg ou 200 mg, en intraveineuse chaque 3 semaines. 2 niveaux de la dose de Pembro (100 mg et Q3W de 200 mg) sont explorés. Une fois le RP2D déterminé, 20 malades supplémentaires seront inscrits dans une cohorte d'expansion. La réponse est répartie chaque 6 semaines 6W selon les critères RANO. L'effet du traitement sur la qualité de vie est aussi évalué.
Résultats :
En février 2016, 6 malades avec GBM ont été inscrits, 3 à Pembro 100 mg, 3 à Pembro 200 mg. Aucune dose limitée par la toxicité ou de modification de la dose n'a été rapportée. Aucune interruption permanente dû à des AEs traitement-apparentés ne se sont produits. Aucun traitement n'a entrainé des évènements contraires neurologiques AEs. L'évènement contraire AE médicaments-apparenté le plus fréquent était un niveau de fatigue (2/ 6). Aujourd'hui, tous les malades continuent sur le traitement de l'essai et 3 malades (à Pembro100 mg) sont évaluables pour la réponse. Le contrôle de la maladie solide est observé chez tous ces 3 malades, y compris 1 réponse complète CR (24+W) et 2 maladies stables SDs (24+ W et 22+ W).
Conclusions :
Les données préliminaires démontrent un profil de toxicité acceptable pour la combinaison HFSRT avec Pembro + Bev chez les malades avec des gliomes de haut grade récurrents. La sécurité mise à jour et les données d''efficacité seront présentées lors de la réunion.
Information du procès clinique: NCT02313272

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2042 Amplification des gènes EGFR et de sa forme mutée EGFRvIII dans le glioblastome primaire et récurrent. Michael Weller ORIGINAL

Author(s): Michael Weller, Bettina Hentschel, Kerstin Kaulich, Marcel Kamp, Joerg Felsberg, Michael Sabel, Matthias Simon, Manfred Westphal, Gabriele Schackert, Joerg Tonn, Dorothee Gramatzki, Torsten Pietsch, Andreas von Deimling, Markus Loeffler, Guido Reifenberger, for the German Glioma Network; University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, University of Leipzig, Leipzig, Germany; Department of Neuropathology, Heinrich Heine University, Duesseldorf, Germany; Department of Neurosurgery, Heinrich Heine University, Düsseldorf, Germany; Department of Neurosurgery, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; Department of Neurosurgery, University of Bonn Medical School, Bonn, Germany; Department of Neurosurgery, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; Department of Neurosurgery, Technical University Dresden, Dresden, Germany; Department of Neurosurgery, Ludwig-Maximilians University Munich, Munich, Germany; Department of Neurology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland; Department of Neuropathology, University of Bonn, Bonn, Germany; Department of Neuropathology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; Institute of Neuropathology, University of Duesseldorf, Duesseldorf, Allemagne + Suisse

Résumé :
Environ 40% des glioblastomes ont une amplification du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dont la moitié porte un nouvel arrangement génétique spécifique caractérisé par la suppression des exons 2-7 (EGFRvIII). Le rôle pronostique d'EGFRvIII chez les malades avec glioblastome EGFR+ et son expression dans les glioblastomes récurrents par opposition à ceus des glioblastomes récemment diagnostiqué n'ont pas été bien définis. De telles données sont très pertinentes pour le développement clinique des glioblastomes récurrents avec EGFRvIII
Méthodes :
EGFR amplifié, EGFR+ de109 malades traités d'après le niveau de soin ont été répartis pour l'expression EGFRvIII et voir si les données ont correspondu avec le résultat. Des paires de glioblastome, au diagnostic et à la récurrence ont été analysées chez 38 malades de ces 109 malades, dont 25 malades avec des tumeurs EGFRvIII+ et 33 malades sans amplification EGFR ont été évalués pour les changements dans l'amplification EGFR et l'expression de EGFRvIII à la récidive.
Résultats :
Parmi 109 malades avec glioblastome primaire, au diagnostic, EGFR-Amplifié, EGFR+, 63 avaient EGFRvIII + obtenu par immunohistochimie ou RT-PCR ou les deux . La découverte d'EGFRvIII n'a pas été associée avec une survie sans progression (PFS) ou une survie totale OS inférieures PFS (HR = 0,85, 95%CI 0,58-1.25, p = 0,418), OS (HR = 0,99, 95%CI 0,67-1,47, p = 0,961). Le statut EGFRvIII n'a pas été modifié entre les diagnostics primaires et les récurrences chez 21/25 malades EGFRvIII + (84%). Chez les 4/25 autres malades (16%), la positivité EGFRvIII+ a disparu à la récurrence. 1/13 glioblastome EGFR+ au diagnostic mais EGFRvIII- s'est transformé en EGFRvIII+ à la récurrence. Aucun des 33 malades initialement EGFR- n'ont acquis une amplification EGFR+ ou mutation EGFRvIII à la récurrence.
Conclusions :
L'expression d'EGFRvIII n'est pas pronostique chez les malades avec glioblastomes EGFR+. La plupart des glioblastomes EGFRvIII- maintiennent la positivité à retour. Cependant, l'expression d'EGFRvIII peut être perdue ou gagnée chez de petits sous-ensembles de malades à la récidive. Une seconde biopsie avec réévaluation du statut EGFRvIII est recommandée pour les malades avec glioblastome récurrent inscrits dans des essais cliniques qui utilisent des médicaments ciblant EGFRvIII.

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2043 Sécurité, efficacité et survie des malades (malades) avec tumeurs CNS fondamentales en essai de phase 1, une expérience à l'hôpital de 12 années. Niamh Coleman ORIGINAL

Author(s): Niamh Coleman, Vasiliki Michalarea, Scheryll Paula Alken, Karim Rihawi, Kathy Greenwood, Raquel Perez Lopez, Nina Tunariu, Timothy Anthony Yap, Udai Banerji, Johann S. De Bono, Liam Welsh, L. Rhoda Molife, Frank Saran, Juanita Lopez; Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom; The Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research, Sutton, United Kingdom; Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom; University Hospital of Udine, Udine, Italy; Department of NeuroOncology, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom; Institute of Cancer Research, London, United Kingdom; Drug Development Unit, Royal Marsden Hospital and The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom; Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research, Sutton, United Kingdom; The Royal Marsden NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom; The Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust and The Institute of Cancer Research, London, United Kingdom; The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Surrey, United Kingdom; The Royal Marsden/Institute of Cancer Research, Sutton, United Kingdom Royaume-Uni

Résumé :
Les tumeurs de cerveau CNS primaires malignes constituent moins que 2% de toutes les malignités et ont un pronostic sombre. Les options de traitements (tx) à la récidive sont limitées. Les premières études sur les tumeurs solides humaines ont exclu historiquement les malades avec des tumeurs de cerveau CNS en raison d'un pronostic pauvre, des interactions de médicaments, des inquiétudes au sujet de toxicités excessives et d'une efficacité limitée.
Méthodes :
Les données rétrospectives ont été rassemblées sur les tx cliniques et caractéristiques de la tumeur des malades rapportées dans un essai de phase I à l''Hôpital Marsden Royal entre 06/2004 et 01/2016. Les analyses de survie ont été mesurées par Kaplan-Meier, le modèle Cox des hasards proportionnel, et des associations pertinentes avec les paramètres pronostiques cliniques ont été testées avec l'épreuve de Fischer. L'analyse statistique a été faite avec Graphpad Prisme 6.0 et SPSS 23.
Résultats :
117 malades avec des tumeurs de cerveau CNS primaires avancées, réfractaires ont été analysés. À la consultation initiale, les malades avaient un ECOG PS médian de 1, âge médian de 49 ans (gamme 18-70). 81malades (69%) était des hommes, 90 (77%) avec glioblastome. 71malades (61%) étaient sous anti-épileptiques. 76 malades (65%) sous corticoïdes. Le nombre médian de thérapies systémiques antérieures était de 2. 75 malades (64%) ont été inscrits dans cet essai de phase I, 55 (73%) avec traitement de l'essai. 25malades (21%) n'ont pas été inscrits par manque de places sur des essais pertinents et 14 (12%) n'ont pas été inscrits en raison d'une ECOG-PS pauvre. La survie sans progression PFS médiane pour les malades traité sur l'essai de phase I était de 6,5 mois, avec une survie totale OS médiane de 11mois (contre 4 mois pour les malades qui n'ont pas continué l'essai de phase I, HR 0,49, 95% CI:0,27 - .0,67, p = 0,0005. 5 malades (9%) avaient un niveau 3 de toxicités médicament-apparenté. Il n'y avait pas de morts essai-apparenté. Aucune corrélation entre le score RMH, l'âge, ECOG PS, les lignes antérieures de traitements tx ou le compte de neutrophiles, le ratio de lymphocytes et le résultat clinique n'ont été trouvés.
Conclusions :
Nous rapportons un avantage de la survie considérable pour les malades avec des tumeurs de cerveau CNS primaires traitées sur l'essai de phase I. La toxicité et les résultats d'efficacité sont comparables à l'essai de phase I de la population générale. En l'absence d'un deuxième traitement tx à la ligne standard internationale reconnue pour les malades avec des tumeurs de cerveau CNS primaires, malignes, récurrentes, plus d'essais de phase I devraient permettre l'inscription de ces malades en essai de phase I. La participation à un essai de phase I devrait être considérée.

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2045 Faisabilité et efficacité de la radiochimiothérapie concomitante (Ch-RT) dans la gestion du glioblastome, chez des patients âgés récemment diagnostiqués (GB) : Résultats de l'étude GLIOCAT. Maria Martinez-Garcia ORIGINAL

Author(s): Maria Martinez-Garcia, Estela Pineda, Sonia del Barco, Natalia Garcia, Eugenia Verger, Carlos Mesia, Anna Estival, Oscar Gallego, Miguel J. Gil Gil, Rafel Fuentes, Jordi Craven, Salvador Villà, Núria de la Iglesia, Francesc Alameda, Cristina Carrato, Teresa Ribalta, Jose Maria Velarde, Carmen Balana; Medical Oncology, Hospital del Mar, Barcelona, Spain; Hospital Clinic Barcelona, Barcelona, Spain; Institut Català d'Oncologia Hospital Universitari Josep Trueta, Girona, Spain; IDIBAPS, Badalona, Spain; Hospital Clinic de Barcelona, Barcelona, Spain; ICO Institut Català d'Oncologia, Barcelona, Spain; Medical Oncology Department. Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain; Hospital De Sant Pau, Barcelona, Spain; Institut Catala D'Oncologia, Barcelona, Spain; Institut Catala de Oncologia, Girona, Spain; Hospital Sant Pau, Barcelona, Spain; Catalan Institute of Oncology - University Hospital Germans Trias i Pujol, Radiation Oncology Department, Badalona, Spain; Translational Genomics and Targeted Therapeutics in Solid Tumors Lab (IDIBAPS), Medical Oncology. Hospital Clínic Barcelona, Barcelona, Spain; Pathology, Hospital del Mar, Barcelona, Spain; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain; Insitut German Trials i Pujol, Badalona, Spain; Institut Catala Oncologia. Hospital Germans Trias I Pujol, Badalona/Barcelona, Espagne

Résumé :
Les malades GB assez âgés ont un pronostic sombre. Le traitement optimal dans cette population reste à établir.
Méthodes :
Nous avons analysé rétrospectivement les données d'un essai clinique multicentrique de malades avec glioblastome GB récemment diagnostiqués traités avec Ch-RT standard (régime Stupp). Dans l'étude présente, nous avons analysé le résultat clinique et les facteurs pronostiques des personnes âgées (> 65 y) et comparé ces résultats à ceux des plus jeune malades de la cohorte globale.
Résultats :
Entre 2005 à 2014, 432 malades ont été inscrits. Il y en avait 148> 65 ans, 117 (79%) 65-75 ans et 31 (21%)> 75 ans avec un âge moyen de 72 ans, KPS moyen 80%, et 58,8% étaient des hommes. Chez les malades> 65 ans, résection totale grosse (GTR) chez 34 (24,5%), et biopsie chez 29 (20,9%) avec complications postopératoires chez 17 (11,5%). Le temps entre le diagnostic et le début de Ch-RT était 4,93 semaines (w); 127/148 (85,8%) ont terminé Ch-RT et 109/148 (73.6%) ont continué avec temozolomide adjuvant (TMZ). Seulement 16/148 (10,8%) pourrait cesser les corticoïdes pendant la thérapie concomitante. Il y avait 28/148 (18.9%) malades avec pseudoprogression. MGMT a été analysé chez 103 malades dont 57 (55,3%) avaient MGMT méthylé. Les seules différences statistiques entre> 65 ans et les plus jeunes malades étaient un KPS inférieur (p = 0,01) et moins de malades à commencer l'adjuvant TMZ (p = 0,015). La survie médiane est de 16,76 mois. Dans la population globale la survie sans progression (PFS) et la survie totale (OS) était de 8 mois (95% CI, 7,49-8,5) et de 15 mois (95% CI, 7.49-8.5), respectivement, comparé à 7 mois (95% CI, 6.1-7.8), et 11 mois (95% CI, 8.7-13.2) chez les > 65 ans (p <0.001 et p = 0.033). Pour les malades assez âgés, sur analyse multifactorielle, GTR et MGMT méthylé mais pas KPS étaient prophétiques d'OS et PFS, respectivement.
Conclusions :
La Ch-RT standard (Stupp) est faisable chez les malades assez âgés bien que cette population ait généralement un KPS pauvre avec moins de malades à commencer adjuvant TMZ. Comme attendu, les survies sans progression et globales, PFS et OS étaient plus courtes chez les malades > 65 ans. Pour les malades assez âgés, le type de résection et la méthylation MGMT restent des facteurs pronostiques plus pertinents dans le glioblastome GB récemment diagnostiqué traité avec Ch-RT et adjuvant TMZ. De futurs essais randomisés sont nécessaires.

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2046 Essai de phase I d'ibrutinib seul dans le lymphome fondamental (PCNSL) et lymphome CNS secondaire (SCNSL) recurrent/refractaire. Grommes chrétien ORIGINAL

Author(s): Christian Grommes, Thomas Joseph Kaley, Craig Nolan, Antonio Marcilio Padula Omuro, Julia Wolfe, Ingo K. Mellinghoff, Lisa Marie DeAngelis; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY Etats-Unis

Résumé :
Le lymphome primaire PCNSL est une tumeur du cerveau primaire agressive. Le résultat et les options de traitement sont rares pour les malades avec maladie récurrente/réfractaire. La réponse estimée est pour 30-60% avec une survie sans progression (PFS) dans la gamme 2-6 mois. Ibrutinib a montré une promesse de réponse clinique chez quelques malignités des cellules B. Cet essai de phase I analyse ibrutinib chez les malades avec PCNSL récurrent/réfractaire (r/r) PCNSL et les lymphomes du CNS secondaire (SCNSL).
Méthodes :
Les malades éligibles avaient r/r PCNSL ou SCNSL, âge = > 18 ans, KPS = > 50, fonction de l'organe normale, et un nombre sans restriction de thérapies antérieures. Chez les malades avec maladie SCNSL, la maladie systémique a eu besoin d'être absente.
Résultats :
10 malades ont été inscrits (3 à 560 mg; 7 à 840 mg). L'âge Médian était de 70 ans (gamme 21-80). 7 étaient des femmes. ECOG médian de 1 (0 : 1, 1, : 5, 2, : 4). 70% avaient des PCNSL et 30% SCNSL. 6 malades du parenchyme, 3 du fluide cérébrospinal isolé (CSF) et 1 les deux. Les malades étaient déjà très prétraités, 2 (les deux SCNSL) avaient reçu une greffe cellulaire; 3 (2 PCNSL, 1 SCNSL) une radiothérapie antérieure. 2 malades ont été retirés malgré une réponse radiographique. Le traitement a été bien toléré avec 2 malades avec 1 niveau 4 de toxicités (neutropénie et lymphopénie) cela a résolu après que la drogue ait été tenue. Les toxicités les plus fréquentes observées, l'hyperglycémie, l'hypercholestérémie, et la thrombocytopénie. Après un suivi médian de 150 jours, 9/10 malades ont été évalués pour la réponse, 4 réponse compètes CR (3 dans CSF, 1 dans le parenchyme), 3 réponses partielles PR, et 2 progression PD; 78% de taux de la réponse total. Chez 2 la réponse des malades n'a pas été confirmée dans une 2ème estimation. Le temps médian à la 1ère réponse était de 28 jours. La PFS médiane était de 6 mois. Un plus haut niveau de CSF a été observé à de plus hautes doses d'Ibrutinib et un état stable. L'inscription est soutenue et en cours à 840 mg dans une cohorte d'expansion. L'analyse moléculaire est en cours pour associer les modifications du génome avec les résultats.
Conclusions :
Les malades avec lymphome du CNS tolèrent bien Ibrutinib à 560 et 840mg. Les médicaments visés peuvent être une approche thérapeutique alternative et doivent être analysés pour les malades avec lymphome du CNS réfractaire/récurrent.
Information de l'essai clinique: NCT02315326

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2047 Effet de la continuation ou l'arrêt du temozolomide adjuvant sur la survie des malades avec glioblastome. Une analyse rétrospective italienne (GLIOSTRY). Roberta Ruda ORIGINAL

Author(s): Roberta Ruda, Giuseppe Lombardi, Silvia Scoccianti, Francesco Pasqualetti, Antonio Silvani, Matteo Santoni, Andrea Pace, Alfredo Marinelli, Ivan Lolli, Mario Balducci, Mauro Arcicasa, Maurizio Salvati, Andrea Sponghini, Simona Vallarelli, Manuela Caroli, Francesca Imbesi, Domenico Bilancia, Marina Faedi, Alessia Pellerino, Riccardo Soffietti; Department of Neuro-Oncology, University of Turin and City of Health and Science, Turin, Italy; Department of Clinical and Experimental Oncology, Medical Oncology 1, Veneto Institute of Oncology-IRCCS, Padua, Italy; Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze, Italy; Department of Radiotherapy, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa, Italy; Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; Medical Oncology, Polytechnic University of the Marche Region, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti Umberto I-GM Lancisi and G Salesi, Ancona, Italy; Neuro-Oncology Unit,, Rome, Italy; Oncology, AOU Federico II Napoli, Italy, Napoli, Italy; Medical Oncology Unit, IRCCS Saverio de Bellis, Castellana Grotte, Italy; Department of Radiation Oncology, Catholic University of the Sacred Heart, Rome, Italy; C.R.O. Hospital, Aviano, Italy; Umberto I Hospital, Rome, Italy; Dipartimento Oncologico - AOU Maggiore della Carità, Novara, Italy; Azienda Ospedaliera Policlinico, Bari, Italy; Neurosurgery, University of Milano, Milano, Italy; Niguarda Hospital, Milano, Italy; A.O. Regionale San Carlo, Potenza, Italy; Department of Medical Oncology, Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) IRCCS, Meldola, Italy; Dept Neuro-Oncology, University and City of Health and Science Hospital of Torino, Torino, Israel; University and San Giovanni Battista Hospital, Torino, Italie

Résumé :
Le régime Stupp pour glioblastome récemment diagnostiqué (GBM) consiste en une radiothérapie avec la chimiothérapie de temozolomide concomitante puis adjuvante sur 6 cycles mensuels. Plusieurs centres prolongent la durée de la chimiothérapie adjuvante jusqu'à 12 ou plus de cycles, mais on ne sait pas si la prorogation de l'adjuvant témozolomide au delà de 6 cycles impacte favorablement la survie. Le but de cette étude rétrospective était d'enquêter sur cette question dans une population homogène de malades GBM (âge 18-70 ans), recevoir le régime Stupp et la nitrosourée fotemustine à la 1ère récurrence.
Méthodes :
Les malades ont été analysés à partir des données l'état civil national (Gliostry), avec le concours de l'Association Italienne pour la Neuro-Oncologie (AINO). La survie de 556 malades qui ont reçu 6 cycles de TMZ a été comparée avec celle de 365 malades qui ont reçu plus de 6 cycles de TMZ.
Résultats :
La survie sans progression PFS médiane avec le régime Stupp 8,4 mois dans le groupe TMZ = 6 cycles et de 14,3 mois pour le groupe TMZ plus de 6 cycles (p <0,001). L'avantage dans la PF S pour les malades qui ont reçu plus de 6 cycles de TMZ était plus grand chez les malades avec MGMT méthylé (p <0,001) et résection chirurgicale incomplète (p <0.001). La survie totale médiane OS Médian avec régime Stupp était de 16,7 mois pour le groupe TMZ = 6 cycles et 26,3 mois pour le groupe de plus de 6 cycles (p <0,001). L'avantage sur l'OS pour les malades qui ont reçu plus de 6 cycles de TMZ était plus grand chez les malades avec MGMT méthylé (p <0,001) et résection incomplète (p <0.001). La probabilité de réponse de sauvetage de la fotemustine n'a pas été influencée par la durée de l'adjuvant TMZ. L'analyse multifactorielle des PFS et OS des patients qui ont suivi le régime Stupp n'a pas montré de valeur pronostique indépendante pour la durée de l'adjuvant TMZ.
Conclusions :
La prorogation de l'adjuvant TMZ plus de 6 cycles pourrait être seulement avantageux chez les malades avec méthylation MGMT et ceux avec résection incomplète.

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2048 Les différents types de progression radiologiques spécifiques aux traitements. Une analyse d'exploration de phase III avec bevacizumab plus radiothérapie plus temozolomide pour malades avec glioblastome récemment diagnostiqué (AVAglio). Martha Nowosielski ORIGINAL

Author(s): Martha Nowosielski, Olivier L. Chinot, Alexander Radbruch, Guenther Stockhammer, Josep Garcia, Cedric Revil, Ryo Nishikawa, Warren P. Mason, Roger Henriksson, Frank Saran, Martin Bendszus, Lauren E. Abrey, Timothy Francis Cloughesy, Wolfgang Wick; Medical University Innsbruck, Innsbruck, Austria; Aix-Marseille University, AP-HM, Service de Neuro-Oncologie, CHU Timone, Marseille, France; University of Heidelberg, Heidelberg, Germany; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland; Saitama Medical University, Saitama, Japan; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada; Regional Cancer Center Stockholm and Umea University, Stockholm/Umeå, Sweden; The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Surrey, United Kingdom; Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany; UCLA, Los Angeles, CA; Neurology Clinic, Heidelberg, Europe

Résumé :
Le type de progression radiologique qui a suivi l'échec du traitement de bevacizumab est corrélé avec les résultats cliniques chez les malades avec glioblastome progressif. Dans une analyse d'exploration des malades de l'essai randomisé de phase III placebo versus bevacizumab chez le glioblastome récemment diagnostiqué bevacizumab (bev) + radiochimiothérapie/temozolomide (AVAglio) nous avons eu l'intention d'enquêter pour savoir si la progression était induite par la thérapie anti-angiogénique versus chimiothérapie cytotoxique et avoir été en rapport avec le résultat et refléter un mécanisme de résistance particulier.
Méthodes :
Les IRMs de la ligne de base jusqu'à progression de 621 malades (bras bev, n = 299 et bras placebo, n = 322) étaient disponibles pour une analyse en détail suffisante et de qualité. Les types de progression PT ont été catégorisés selon les comportements d'amélioration du contraste des IRMs T1 et T2 par le changement du signal hyperactif intense comme publié auparavant (Nowosielski et al, Neurologie 2014). Les fréquences des 5 catégories de progression PT (les cT1 Flair, T1 classiques en progression, les T2 Diffus, non-répondeurs, T2-Circonscrit et fondamental), et les temps à progression (PFS) et les survies totales (OS) ont été réparties pour chaque bras de traitement.
Résultats :
T1 classiques qui progressent et les non répondeurs étaient plus fréquents dans le bras placebo que dans le bras bev (56,8% contre 25,1% et 21,7% contre 3,3%, respectivement. Dans le bras bev, les cT1 flair et T2 circonscrit sont les PT les plus fréquents (37,5% contre 10,9% et 2,7%. contre 3,4%, respectivement). Les T2 diffuses ont été distribuées également entre les 2 bras de traitement et a montré une plus longue PFS comparé aux autres PT dans les 2 bras. Dans le bras du bev, les cT1 aussi bien que les T2 diffuses ont montré une plus longue OS que tous les autres types de progression PT (17,8 mois contre médiane dans les T2 diffuses.
Conclusions :
L'analyse d'exploration des IRMs de l'essai AVAglio a montré que des types de progression radiologiques paraissent être spécifiques pour les traitements antiangiogéniques ou pour l'échec du traitement de temozolomide. Ces types de progression montrent des différences dans la survie sans progression PFS et la survie totale OS qui peuvent refléter des mécanismes de résistance particuliers qui peuvent guider les futures thérapies pour les progressions.
Information de l'essai clinique: NCT00943826

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2049 Les modèles de risques polymorphiques dans la toxicité vasculaire des malades avec glioblastome traités dans l'essai NRG Oncologie/RTOG 0825. Renke Zhou ORIGINAL

Author(s): Renke Zhou, Michael E. Scheurer, Mark R. Gilbert, Melissa Bondy, Erik P. Sulman, Ying Yuan, Yanhong Liu, Elizabeth Vera, Merideth M Wendland, David Brachman, James Bearden, Susan Lynne McGovern, Steven S. Wilson, Kevin D. Judy, H. Ian Robins, Grant Kirton Hunter, Stephanie L Pugh, Terri S. Armstrong; Baylor College of Medicine, Houston, TX; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Department of Biostatistics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Texas Health Science Center-Houston, Houston, TX; Willamette Valley Cancer Institute, Eugene, OR; University of Arizona Cancer Center/Phoenix Accruals from Arizona Oncology Services Foundation, Phoenix, AZ; Southeast Cancer Control Consortium, Inc., CCOP, Winston-Salem, NC; UPMC Cancer Centers, New Castle, PA; Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA; University of Wisconsin Comprehensive Cancer Center, Madison, WI; Intermountain Healthcare, Murray, UT; NRG Oncology, Philadelphia, PA; The University of Texas Health Science Center School of Nursing, Houston, TX Etats-Unis

Résumé :
Les toxicités vasculaires, y compris l'hypertension et la thrombose, sont associées fréquemment avec les médicaments antiangiogéniques, tel que le Bevacizumab. Les facteurs de risque pour la toxicité doivent encore être identifiés. L'essai RTOG 0825 avait évalué l'usage de bev chez les malades avec GBM récemment diagnostiqué. Ce projet a évalué le risque et validé des modèles de prévision pour la toxicité vasculaire.
Méthodes :
Des modèles de régression logistique avec une sélection moins évoluée (p = 0,05) ont été utilisés pour construire des modèles cliniques pour la thrombose de niveau 3-4 et l'hypertension, niveau 2-4. Une analyse génomique large associée avec les toxicités vasculaires a été menée.
Résultats :
Les données cliniques et génomiques de 367 cas ont été incorporées. Un modèle clinique définitif pour thrombose a inclus les anticonvulsiants, la surface corporelle, et l'azote de l'urée du sang. Le traitement Bev n'a pas été associé avec un risque augmenté (12,1% contre 12,6%, bev contre placebo. Le scanner du génome a révélé 5 polymorphies dans les protéines qui codent les gènes de la tetraspanine 33, G récepteur protéine-associé, et cadhérine 8 corrélés avec la thrombose (p <10-7). Les variables génétiques importantes après ajustement avec les variables cliniques ont contribué à un meilleur modèle (AUC = 0,81), réduisant l'écart de 1,7 fois dans le risque de thrombose (p <0,0001, 95% CI,: 1,4-2,1). Pour l'hypertension seulement un bras de traitement (14,8% contre 7,9%, bev contre placebo) est resté dans le modèle clinique définitif. Les deux variables les plus importantes (p <10-7) ont produit le meilleur modèle (AUC = 0.79), et réduit l'écart de 6,1 fois pour le risque d'hypertension (p <0,0001, 95%CI: 3.3-11.1).
Conclusions :
En dépit de l'absence de thrombose augmentée avec le traitement bev, des potentiels cliniques et des polymorphies qui prédisent une augmentation du risque ont été augmentés par ces découvertes. Par contraste, l'hypertension était très corrélée avec bev et l'estimation du risque a été augmentée par les polymorphies.
Ces résultats supportent la prise en compte de l'enquête de clinique et génomique pour optimisez les analyses risque-avantage de ces options de traitement.
Supporté par NCI U10CA21661, U10CA180868, U10CA180822, U10CA37422, U24CA114734, NIH 1R01NR013707 et Genentech.

 Asco 2016 **
2050 Les précisions et l'interprétation des statuts neuropathologiques après résections répétées pour glioblastome récurrent suspect. Mathias Holdhoff ORIGINAL

Author(s): Matthias Holdhoff, Anna F. Piotrowski, Xiaobu Ye, Roy E. Strowd, Yao Lu, Shannon Seopaul, Fausto J Rodriguez, Stuart A. Grossman, Peter C. Burger; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD Etats-Unis

Résumé :
La distinction entre vraie progression et fausse progression chez les malades avec glioblastome récurrent est toujours est un défi diagnostique important et fréquent pour les neuro-oncologues. Le traitement “or standard” pour l'estimation du traitement et le statut de la maladie est resté la chirurgie avec une évaluation histologique. Cependant, le tissu retiré contient fréquemment un mélange variable de tissu cicatriciel et de cellules de tumeur après radiochimiothérapie. Les neuropathologistes sont laissés à déterminer si les malades ont une tumeur active ou un effet du traitement. Comme cette validité et cette fiabilité sont critiques pour toute épreuve diagnostique, notre étude a cherché un interpréteur de fiabilité dans l'estimation pathologique de la maladie dans ce cadre.
Méthodes :
Les images histopathologiques de 13 malades avec GBM qui ont subi la chirurgie à 1 an du diagnostic pour rGBM suspect ont été sélectionnées. 101 neuropathologistes dans 50 centres de Cancer NCI-désignés ont reçu le scénario du cas d'un malade avec rGBM suspect, y compris l'information histopathologique au diagnostic initial. Les participants ont eu à noter dans chaque cas 1) tumeur active, 2) effet du traitement, 3) cellularité, 4) activité mitotique, et 5) donner une estimation totale d'activité de la maladie, ‘tumeur active ' contre ‘' fausse progression ou contre ‘incapable de classer '. Les scores de Kappa ont été calculés avec les réponses des interpréteurs. Kappa <0.4 = accord marginal,> 0.75 = accord excellent.
Résultats :
Nous avons reçu les réponses de 48 pathologistes de 30 centres, 44 étaient des neuropathologistes (48% taux de la réponse). Le score du kappa pour accord dans l'estimation totale d'activité de la maladie était de 0,228. Individuellement, les scores du Kappa étaient de 0,88 pour ‘tumeur active et de 0,323 pour fausse progression, et 0,036 pour ‘incapable de classer '.
Conclusions :
Nos conclusions démontrent un effet marginal dans la précision des estimations pathologiques de la maladie chez les malades ré-biopsiés avec GBM. Des critères plus cérémonieux et plus logiques sont exigés d'urgence pour une estimation contradictoire du statut de la maladie et de ses impacts sur la sélection patiente pour les essais cliniques, aussi bien que sur les prises de décision dans le parcours clinique.

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