Un médicament anti-paludisme soignerait la maladie de Creutzfeldt Jakob et peut-être la maladie d'Alzheimer

Le professeur Stanley Prusiner

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Stanley B. Prusiner est un chercheur typique de l'américain. Son grand père Ben, juif russe émigre aux États-Unis. Son père est officier dans la marine américaine. Il est né le 28 mai 1842 dans le Middle-West, a fait sa formation dans l'Est et vit désormais dans l'Ouest. Âgé de 59 ans il a reçu le prix Nobel de médecine en 1997 pour ses recherches sur le Prion, lui donnera ce nom (protéines infectées). Après des études de chimie en Pennsylvanie, il s'oriente vers la médecine à la suite du décès d'un oncle décédé de la maladie de Hopkins (maladie des griffures de chat) à 50 ans. Il s'intéressera ultérieurement à la maladie de Creutzfeldt Jakob lorsqu'il est surpris d'apprendre qu'une de ses malades en août 1972 vient de décéder de la maladie de Creutzfeldt Jakob, que l'on nomme la maladie du virus lent. Cette maladie n'était pas nouvelle puisqu'elle fut découverte en 1921 par deux neurologues allemands Creutzfeldt (1885-1964) et Jakob (1884-1931). C'est une maladie héréditaire qui apparaît ainsi chez plusieurs membres d'une famille, et peut se communiquer par transplantation d'organe. C'est la seule maladie héréditaire transférable connue à ce jour. C'est sur la tremblante du mouton (scrapie) qu'il porte son attention en raison de la similitude. Mais ces études sont chères et longues et il reprend des travaux plus simples sur les glutaminases. En 1983, il publie ses résultats sur la tremblante du mouton et provoque un grand scepticisme de la communauté scientifique. Il faudra attendre 1990 pour que ses travaux soient reconnus. Selon Stanley Prusiner, les Prions sont des protéines habituelles qui entourent les cellules nerveuses et sont inoffensives. Il arrive hélas qu'ils se convertissent en variante nuisible . On ne sait pas très bien à quoi servent les Prions et ce qui provoque cette mutation vers la forme pathogène. Le système immunitaire est inefficace comme sur les cellules cancéreuses. Les cellules nerveuses meurent laissant à la place des vides caractéristiques de cette maladie. Les chercheurs de l'équipe du Pr Prusiner ont remarqué que l'utilisation de deux médicaments assez anciens la Quinacrine et la Chlorpromazine, des tétracytiques qui franchissent facilement la barrière hémato-encéphalique était pertinente. La Quinacrine a été utilisée sur la malaria et la Chlorpromazine est un neuroleptique utilisé en psychiatrie. Les chercheurs ont confirmé que deux patients souffrant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ont été traités avec ces médicaments sous le protocole " de soin compatissant ". Les chercheurs reconnaissent avoir enregistré des essais concluants sur des souris et vont commencer des études cliniques. La Chlorpromazine appartient à la catégorie des phenothiazines, un groupe de composés tricyciques (3 chaînes benzéniques) traitant la psychose. Les chercheurs ont découvert que les phenothiazines mais aussi la Quinacrine sont des dérivés du bleu de méthylène, un colorant utilisé en Angleterre dans les années 1850 et qui possèdent la même structure tricycique que le Chlorpromazine Les effets anti-Prions des composés tricycliques ont surpris les auteurs.

Structure de la Chlorpromazine

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Les essais cliniques vont commencer
Pour ces essais cliniques, les médecins espèrent pouvoir recruter les patients avant la fin de l'année. Cet essai serait le premier à tester des médicaments destinés à traiter des maladies à Prions. Tous les patients qui participeront à l'essai seront à un stade avancé de la maladie et les doses prescrites seront identiques à celles utilisées dans les indications premières de la Quinacrine et de la Chlorpromazine. Les molécules seront testées seules ou en association. Pour leur recherche, les scientifiques ont étudié des cellules de neuroblastome de souris infectées par des Prions. La Quinacrine et la Chlorpromazine ont inhibé la conversion des protéines Prions normales en protéines Prions anormales. Après arrêt du traitement, aucun signe de reprise de l'infection n'a été observé pendant trois semaines, délai à partir duquel les chercheurs estiment que les cellules sont "guéries". Le mécanisme d'action de ces molécules contre les Prions pathogènes est mal connu. Les chercheurs ont montré qu'elles ne semblent pas interagir directement sur les Prions pathogènes. Ces molécules sont des composés tricycliques porteurs d'une chaîne latérale dont la composition paraît essentielle, précisent les scientifiques dans leur article. Même si ces molécules ne se montrent pas efficaces chez l'homme, elles ouvrent la voie à la synthèse d'analogues basés sur une structure similaire. La Quinacrine s'est révélée environ 10 fois plus efficace que la Chlorpromazine sur ce modèle cellulaire. Néanmoins, l'équipe menée par Prusiner note que la Chlorpromazine pourrait plus efficace chez l'homme, car elle traverse la barrière hémato-encéphalique avec une meilleure efficacité que la Quinacrine Ainsi, une plus grande quantité de Chlorpromazine pourrait se retrouver dans le cerveau, un des sites majeurs de l'infection par les protéines Prions pathogènes. Au cours de l'essai de ces molécules chez l'homme, les chercheurs décrivent trois éventualités. Dans le meilleur des cas, le traitement permet de soigner complètement les patients et donc améliorer leur état. Cela signifierait que ce traitement permet d'éliminer des Prions pathogènes des cellules infectées et que les cellules touchées sont capables de retrouver une fonction normale malgré les dommages causés. La deuxième possibilité est qu'on obtienne bien une élimination des Prions pathogènes mais que les structures neuronales soient trop endommagées pour rétablir des fonctions normales. Dans ce cas, le traitement bloquerait le développement de la maladie. Enfin, le dernier scénario montrerait l'inefficacité du traitement à un stade avancé de la maladie. Dans ce contexte, il pourrait être intéressant d'étudier son effet en prophylaxie, notamment chez des personnes porteuses de mutations génétiques conduisant à des maladies à Prions.Stanley Prusiner a également noté que les implications de ces travaux ne s'arrêtent pas seulement aux maladies à Prions mais concernent également d'autres maladies neurodégénératives qui semblent dues à une conformation anormale de certaines protéines : maladie d'Huntington, Alzheimer, Parkinson. Selon Prusiner, identifier le mécanisme par lequel les médicaments agissent pour prévenir la réplication du Prion qui cause leur mauvaise confirmation pourrait aboutir à de nouvelles indications sur le mauvais repliement des protéines dans d'autres maladies neurodégénératives.