25/10/2022
GFME actualité 377
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La protéine phosphatase 2A sert de médiateur pour l'inactivité des cellules souches de glioblastomes (TSCs, Tumor Stem Cells) pendant l'hypoxie
Actualité 377 du 24 janvier 2012
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Article original
La protéine phosphatase 2A sert de médiateur pour l'inactivité des cellules souches de glioblastomes (TSCs, Tumor Stem Cells) pendant l'hypoxie
Auteurs : Hofstetter PCF, Burkhardt JK, Devant de la jambe BJ, Gürsel DB, Mubita L, Gorrepati R, Brennan C, CE de Hollande, Boockvar JA,. Département de Chirurgie Neurologique, Weill Cornell Cerveau Tumeur Centre, Weill Cornell Collège Médical, New York Hôpital presbytérien, New York, New York, États-Unis d'Amérique.
Résumé :
Le microenvironment hypoxique (privation d'oxygène) du glioblastome (GBM) est supposé augmenter la résistance aux thérapies. L'évidence récente suggère que l'hypoxie induit la protéine phosphatase 2A (PP2A), un régulateur du cycle cellulaire et du suicide cellulaire (apoptose). Les effets de PP2A sur la prolifération cellulaire du glioblastome et sa survie dans des conditions d'hypoxie n'ont jamais été étudiées.
Schéma expérimental :
L'expression de PP2A et de HIF alpha (HIF pour Hypoxia Inducible Factor, facteur induisant l'hypoxie) ont été mesurées dans 65 astrocytomes de haut grade et 18 spécimens non-néoplasiques de cerveau chirurgicaux par Western Blot (buvardage de Western). L'activité PP2A a été mesurée par un immunoprécipitation. Dans les expériences in vitro, Les cellules souches dérivées des glioblastomes (TSCs, Tumor Stem Cells) ont été exposées à une hypoxie sévère produite aussi bien par CoCl(2) ou par 1% de O(2). L'activité de PP2A a été inhibée par l'acide okadaique ou par épuisement du shRNA (petit ARN, short ARN) de la sous unité C de PP2A. Les résultats de l'activité de PP2A dans le cycle cellulaire et la survie de la cellule dans les conditions de l'hypoxie ont été répartis par cytométrie.
Résultats :
Dans notre cohorte patiente, l'activité PP2A a été correspondu positivement avec l'expression de la protéine HIF-1. Les malades avec des niveaux d'activité de PP2A au-dessus de 160 pMP avaient une survie considérablement moindre comparée aux malades avec des niveaux moindres que ce seuil. L'activité PP2A est un prophète de survie indépendant en analyse multifactorielle. Dans nos expériences in vitro, nous avons confirmé que cette hypoxie sévère induit l'activité de PP2A dans les cellules souches TSCs, 6 heures après début d'exposition. L'activité PP2A a servi de médiateur au cours du cycle G1/S pour synchroniser l'inhibition de la croissance et la consommation d'ATP cellulaire réduite en hypoxie des cellules souches TSCs. Inversement, l'inhibition d'activité de PP2A a mené à une prolifération cellulaire augmentée, un épuisement intracellulaire d'ATP, et a accéléré la mort cellulaire P53-Indépendante de l'hypoxie de TSCs.
Conclusions :
Nos résultats suggèrent que l'activité de PP2A prédit une survie moindre dans le glioblastome. PP2A paraît réduire la demande métabolique d'hypoxie de TSCs et rehausse la survie cellulaire de la tumeur. La modulation de PP2A peut être une cible potentielle pour la thérapie.
Pubmed : 22253878