29/03/2019
GFME actualité 372
Suite
Le ciblage de la protéine A 20 diminue la survie et l'augmentation des cellules souches de gliomes malins
Actualité 372 du 29 décembre 2011
Actualité précédente 371
Article original PLoS Biol. 19 février 2010
Le ciblage de la protéine A 20 diminue la survie et l'augmentation des cellules souches de gliomes malins
Auteurs : Hjelmeland AB, Wu Q, Wickman S, Eyler C, Heddleston J, Shi Q, Lathia JD, Macswords J, Lee J, RÉ McLendon, Rich JN,
Département de Biologie Cellulaire et de Médecine Régénératrice, Lerner Recherche Institut, Clinique de Cleveland, Cleveland, Ohio, États-Unis d'Amérique,. hjelmea@ccf.org
Résumé :
Les glioblastomes sont des cancers mortels qui affichent une hiérarchie cellulaire utilitaire maintenue par un auto-renouvellement des cellules souches (GSCs). Les cellules souches GSCs sont réglées par des chemins moléculaires distincts de ceux des autres cellules tumorales non souches et ceci peut être une cible thérapeutique utile. Nous avons déterminé que la protéine A20 (TNFAIP3), est un régulateur de la survie cellulaire par la voie NF-kappaB, qui est surexprimé dans les cellules souches GSCs comparativement aux autres cellules tumorales non souches tant en mRNA qu'en niveau de protéine. Pour déterminer la signification utilitaire de A20 dans les cellules souches GSCs, nous avons ciblé l'expression de A20 par livraison avec lentivirus d'un petit morceau d'ARN, (shRNA). L'inhibition de l'expression de A20 a diminué l'augmention de la survie des GSC, à travers des mécanismes associés comme la diminution du cycle cellulaire et la diminution de la phosphorylation de p65/RelA. L'élévation des niveaux de A20 dans les cellules souches GSCs a contribué à la résistance à l'apoptose. Les cellules souches GSCs soit moins susceptibles à la mort cellulaire TNFalpha-nduite que les autres cellules tumorales non souches. La réduction, le knock-down de A20 a sensibilisé les GSCs à l'apoptose TNFalpha induite. La survie diminuée de GSCs sur le knock-down de A20 a contribué à la réduction de la capacité de ces cellules à s'auto-renouveler et à former des neurosphères secondaires. La possibilité tumorigène des cellules souches GSCs a été diminuée en visant A20 et il en résulte une survie augmentée chez les souris porteuses de xénogreffes de gliome humain. Dans une analyse par bio informatique (In silico) sur la base de plusieurs données génétiques de tumeurs de patients avec gliome malin, une surexpression de A20 ou l'amplification a correspondu inversement avec la survie. L'ensemble de ces données indiquent que A20 contribue à l'entretien du gliome à travers des effets sur cette sous-population de cellules souches. Bien que la désactivation des mutations de A20 dans les lymphomes suggère que A20 peut agir comme un antiparasite de la tumeur, aucune similitude n'a été identifiée dans les les mutations génétiques des gliomes. Nos données suggèrent que A20 peut fonctionner comme un promoteur de la tumeur dans le gliome à travers la promotion de survie des cellules souches GSC. Les thérapies anti-cancéreuse ciblant A20 doivent être regardées par conséquent avec prudence car ses effets peuvent varier vraisemblablement selon le type de la tumeur.
Pubmed : 20186265