25/10/2022
GFME actualité 365

Les cellules souches des glioblastomes situées dans les zones sous-ventriculaires ou corticales ont des profils moléculaires et des propriétés différents in vitro et in vivo

Actualité 365 du 14 octobre 2011

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Article original Cancer Mol Ther; 10(10); 1784-95. 2011 Annals of Surgical Oncology. 12 octobre 2011

Les cellules souches des glioblastomes situées dans les zones sous-ventriculaires ou corticales ont des profils moléculaires et des propriétés différents in vitro et in vivo

Auteurs : Tchoghandjian UN, Baeza-Kallee N, Beclin C, Metellus P, Colin C, Ducray F, Adélaïde J, Rougon G, Figarella-Branger D., Inserm U911, Marseille, France.

Résumé :
La capacité de renouvellement cellulaire des glioblastomes est hétérogène, avec seulement les cellules identiques aux cellules souches qui ont cette propriété. Ces cellules produisent un phénotype tumoral spécifique, sans aucun lien avec l'emplacement de la tumeur ou les caractéristiques moléculaires de la tumeur qui n'ont jamais été effectuées.

Méthodes :
Deux lignées de cellules souches cancéreuses A2B5+ (marqueur d'immaturité), extraites à partir des cellules de glioblastome par triage magnétique ont été utilisées pour déchiffrer les mécanismes de la migration cellulaire dans le glioblastomes. Les cellules souches de GBM6 étaient extraites d'un glioblastome enfermé dans la zone sous ventriculaire, alors que celles de GBM9, étaient extraites d'un glioblastome cortical et contenait un grand nombre de cellules avec CD133(+).

Résultats :
Les xenogreffes orthotopiques (au même endroit) dans les deux mêmes régions, sous-ventriculaire et corticales du cerveau des souris nues (souris test sans poil, immuno-déprimées pour ne pas rejeter les xénogreffes) ont montré que les cellules GBM6 et GBM9 avaient un modèle différent de migration, reflet de celui des cellules souches neurales, foetales et adultes, respectivement. Les cellules GBM6 (zone sous-ventriculaire) ont démontré une plus haute tumorigénicité que GBM9, et toutes les implantations dans la zone sous-ventriculaire étaient beaucoup plus grandes que celles de la zone corticale. In vitro, GBM6 et GBM9 ont affiché un haut niveau de renouvellement et de prolifération et l'examen de leur profil moléculaire, leur statut génétique ont montré qu'ils avaient des signatures moléculaires distinctives. GBM6 a été classé comme un glioblastome mésenchymal et GBM9 comme un glioblastome proneural.

Retrouvez les études de l'INSERM 911 sur leur site :
http://www.cro2-marseille.pharmacie.univ-mrs.fr/E42.htm

Afin de tester l'hypothèse selon laquelle les gliomes, comme d'autres types tumoraux, pourraient se former à partir de cellules de type immature (cellule souche, précurseur glial, cellule de la glie radiaire), nous avons réalisé plusieurs études ex vivo (immunohistochimie, hybridation in situ), in vitro (cultures de tissus frais sous forme d'explants et en " conditions neurosphères "), et in vivo (xénogreffes orthotopiques et sous cutanées). 
Par l'analyse de marqueurs d'immaturité tels qu'A2B5, PSA-NCAM, Nestine, Vimentine, Olig2, et de marqueurs de différenciation oligodendrocytaire (Nkx2.2, Sox10, Plp/DM20, O4, GalC) et astrocytaire (GFAP) nous avons montré que les astrocytomes pilocytiques, les glioblastomes, mais aussi les oligodendrogliomes contenaient tous un mélange hétérogène de types cellulaires composé de cellules précurseurs indifférenciées et de leur descendance.
Plus récemment, nous avons mis en évidence les propriétés de cellules souches cancéreuses in vivo et in vitro des cellules A2B5+ contenues dans les GBM, après sélection par tri magnétique. Par comparaison aux cellules CD133+ décrites dans la littérature et également considérées comme les cellules souches cancéreuses des GBM, nous avons montré que les cellules CD133 expriment le ganglioside A2B5, cet antigène semblant indispensable à l'initiation et au maintient de la tumeur. La protéine CD133 apparaît plutôt jouer un rôle dans la progression tumorale en modulant le comportement de la tumeur.

Une autre étude américaine sur le même thème :
L’équipe du Docteur Neil Hayes (Université de Caroline du Nord, USA) a établi le profil génétique d’échantillons tumoraux provenant de près de 100 de patients atteints de glioblastome multiforme. Ils ont ainsi pu mettre en évidence 4 sous-types de la maladie (proneural, neural, classique et mésenchymal). Chacun de ces sous-types correspondrait à des types cellulaires distincts. Ils seraient à la base de 4 maladies différentes, présentant chacune des caractéristiques anatomopathologiques et évolutives distinctes, pouvant expliquant la variabilité des réponses aux traitements.Ces résultats offrent une base de recherche solide pour développer de nouveaux traitements personnalisés en fonction de la "signature génétique" des patients atteints de glioblastome multiforme. Les premiers résultats montrent qu’une chimiothérapie intensive associée à une radiothérapie, ou au moins 3 cycles de chimiothérapie intensive, s’avère particulièrement bénéfique pour deux de ces sous-types ("classique" et "mésenchymal")