13/12/2017
GFME, nouveaux traitements

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Dimethyl-Celecoxib (DMC)


Dimethyl-celecoxib (DMC)


DMC

C'est un dérivé du celecoxib (celebrex) par méthylation qui a des les mêmes propriétés anti inflammatoires que le celebrex sans les effets secondaires sur le coeur.

Celecoxib (Celebrex)


Quinazoline

le célécoxib, nom commercial Celebrex, est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la famille des coxib (inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2) utilisé essentiellement dans le traitement symptomatique d'affections rhumatismales.

Cyclooxygénase 1, 2, 3
La cyclo-oxygénase (COX) est une enzyme qui permet la formation de prostaglandines. Son action est inhibée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens. On connaît en connait actuellement 3 variétés, COX-1, COX-2 et COX-3. Les COX-1 se trouvent dans une immense majorité des cellules, et sont impliquées dans de nombreux mécanismes. Les COX-2 sont induites par des facteurs pro-inflammatoires. L'activité enzymatique de type COX-2 se fait dans les cellules endothéliales vasculaires et contribuent au bon fonctionnement de l'organisme si elles sont bien régulées. Surexprimées, elles sont responsables de l'activité inflammatoire.

DMC, un tueur de glioblastome

DMC était capable d'accroître la mort cellulaire quand il est combiné avec d'autres médicaments cytotoxiques et d'arrêter la croissance du glioblastome par apoptose en provoquant la baisse du glucose et l'hypoxie qui conditionnent la chimiorésistance. Si DMC est utilisé en combinaison avec les chimiothérapies, il est capable de renverser la chimiorésistance et de restaurer ou même de rehausser les effets cytotoxiques des chimiothérapies. Nathaniel Soriano a écrit un livre sur la question, 57$, Glioblastoma Treatment with 2,5-Dimethyl-Celecoxib (DMC) In Vitro: Effects of Additional Chemotherapeutic Drugs and Tumor Microenvironment - Inconsistencies ... In Vitro Cell

Des essais sur la souris prometteurs
Lors d'essais sur la souris avec des cellules U87 de glioblastome implantées, le volume tumoral chez les souris traitées avec DMC était deux fois moins important au bout de 40 jours que chez les souris non traitées ou traitées avec rofecoxib.

DMC réduit la protéine kinases 1 et favorise l'apoptose
Parmi les cibles possibles non inflammatoires, non COX-2 de dimethyl-celecoxib, une protéine a été proposée d'agir comme un récepteur, PDK1. Omme il avait été démontré, in vitro, que celecoxib inhibait directement l'activité enzymatique de PDK1, il a été envisagé que cette kinase pouvait être le récepteur non COX-2 de celecoxib. Dans les cellules, PDK1 active la voie PKB/Akt directement en phosphorilant son substrat. Il a bien été montré des niveaux diminués de phosphorylation de Akt/PKB avec celecoxib. Mais découverte paraît fournir une explication raisonnable pour une activité antitumorale. Quand PDK1 est inhibé par celecoxib, l'activité kinase de survie cellulaire Akt/PKB est régulée vers un bas niveau et, par conséquent, les cellules sont plus enclines à l'apoptose. L'activité de PDK1 a bien été trouvée pour être bien inhibée par DMC.

DMC bloque l'activation des kinases dépendantes de cyclines et bloque le cycle cellulaire.
Toute protéine phosphorylée par une kinase devient active et dé-phosphorylée par une phosphatase devient inactive . Les kinases dépendantes des cyclines, les CDKs, sont impliquées dans la transmission des signaux à l’intérieur des cellules pour l’initiation et le contrôle du cycle cellulaire. Les autres composants cellulaires trouvés pour être affectés par DMC sont les CDKs. L'activité kinase dépendante des cyclines est aussi appelé le moteur du cycle cellulaire et son activation est exigée pour la prolifération cellulaire. Sans lui, les cellules sont arrêtées dans le cycle cellulaire. DMC bloquent la transcription des cyclines et prévient l'activation des CDK critiques. En conséquence, les cellules traitées par DMC perdent l'activation de CDK et sont incapables de proliférer. Parce que DMC inhibe régulièrement l'expression des cyclines dans différentes lignes cellulaires de glioblastome, il est raisonnable de conclure que ces cibles puissent jouer un rôle majeur dans les effets antitumoraux de ces médicaments.

Les essais en cours
Le dernier essai de Celecoxib avec Temodal ou CCNU remonte à 2007 et les résultats n'ont pas été publiés.
Célécoxib est actuellement en test dans une quarantaire d'essais cliniques.


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