22/04/2020
GFME actualité 712
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Actualité de la recherche scientifique 712 sur le glioblastome

Effets antitumoraux de la thérapie anti-EGFR variant III T-CAR et blocage du point de contrôle PD-1 sur le glioblastome dans un modèle murin

 

Actualité 712 du 22 avril 2020

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Article original

Auteurs : Chanson Y 1, Liu Q 1, Zuo T 1, Wei G 1, Jiao S 2 .
1-Département d'oncologie médicale, Hôpital général de l'Armée de libération du peuple chinois, Beijing 100853, RP Chine; Beijing DCTY® Biotech CO., LTD, Beijing 102200, RP Chine.
2-Département d'oncologie médicale, Hôpital général de l'Armée de libération du peuple chinois, Beijing 100853, RP Chine; Beijing DCTY® Biotech CO., LTD, Beijing 102200, RP Chine.

Résumé :
Le glioblastome est l'un des cancers les plus meurtriers. La thérapie par les récepteurs chimériques des antigènes (CAR) -T contre les tumeurs solides est loin d'être satisfaisante, en grande partie en raison du microenvironnement immunosuppresseur des tumeurs, tel que l'épuisement des cellules T médié par PD-1. Dans la présente étude, nous avons étudié les effets antitumoraux combinés de la thérapie cellulaire anti-EGFR variant III CAR-T et du blocage du point de contrôle PD-1 sur le glioblastome dans un modèle murin. Les résultats ont démontré que les cellules CAR-T avec blocage PD-1 présentent une efficacité de destruction plus élevée in vitro. De plus, les cellules CAR-T avec blocage PD-1 ont montré des effets thérapeutiques plus efficaces et persistants sur le glioblastomeet conduit à une augmentation significative du nombre de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) dans le modèle murin

Conclusion
En conclusion,
le blocage du point de contrôle PD-1 a considérablement amélioré l'activité antitumorale des cellules CAR-T anti-EGFRvIII humaines en surmontant l'épuisement des TIL. Les résultats de la présente étude fournissent une nouvelle stratégie pour améliorer la puissance des thérapies à base de cellules CAR-T dans les tumeurs solides.

Pubmed : 32305131


Mots clés : cellules T-CAR , antigène chimérique , chlorotoxine , ciblage tumoral,

Vocabulaire

Cellules T-CAR efficaces sur les tumeurs liquides comme la leucémie
Les cellules CAR T (pour cellules porteuses d’un récepteur chimérique) sont élaborées à partir des lymphocytes T du patient, prélevés dans le sang, puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique. Ce récepteur est conçu de telle manière que sa partie extra-cellulaire reconnaisse un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets néfastes sur d’autres organes du patient. En ce sens, l’antigène CD19 de la LAL représente un modèle très performant. La partie intra-cellulaire va, elle, se charger de l’activation des lymphocytes après fixation sur les cellules leucémiques : elle se compose de plusieurs domaines d’activation et de co-activation. Ces constructions ont évolué avec le temps pour donner naissance à plusieurs « générations » de CAR T-cells. Les premiers essais et premiers résultats cliniques dans la LAL sont apparus en 2012-2013, et ils sont extraordinaires. Trois équipes américaines (Penn University, National Cancer Institute, Memorial Sloan Kettering) ont rapporté les résultats de trois études indépendantes, menées chez des patients présentant des cellules leucémiques persistantes après traitement standard et parfois après allogreffe. Plusieurs dizaines de patients ont été traités. Les résultats sont concordants :
- Forte expansion et activation des CAR T-cells chez les patients après réinjection.
- Disparition des cellules leucémiques dans 70 à 90% des cas, même en utilisant des techniques de détection ultrasensibles.
- Persistance des CAR T-cells dans l’organisme du patient plusieurs mois après réinjection.
- Pas d’induction de maladie du greffon contre l’hôte chez les patients ayant préalablement reçu une allogreffe.

Aujourd'hui on arrive à bloquer PD-1 (Pembrolizumab et nivolumab) et PDL-1 (Durvalumab) par lequel la tumeur endort le système immunitaire

Comment ça marche ?
L'immunothérapie est la reconnaissance d'un antigène avec activation des cellules T grâce à la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). La voie PD-1 (Programmed Death-1, programme de mort 1) inhibe l’activation des cellules T. PD-1 n’active pas directement les caspases et n’entraîne pas directement la mort cellulaire ou l’apoptose à l’opposé de CD95 (Fas), mais a un effet indirect sur la mort cellulaire en réduisant des cytokines et des facteurs de survie.
Le système immunitaire possède des points de contrôles négatifs (checkpoints) comme PD-1 ou CTLA-4, ces derniers permettent en fait d’arrêter la réponse immune après élimination de la maladie, de prévenir une réponse immune trop forte (qui risquerait d’endommager les tissus sains) et de maintenir une tolérance. Découvert plus tard, PD-L2 est un deuxième ligand pour PD-1 qui inhibe également l’activation des cellules T.
PD-L1 est exprimé à la surface d’environ 30 % des tumeurs solides et entraîne une inhibition des réponses immunes antitumorales dans les cancers. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 stimule la réponse immune pouvant détruire la cellule tumorale. Le blocage des checkpoints fait intervenir CTLA-4 au niveau des ganglions lymphatiques et PD-1 au niveau de la tumeur. La stimulation immune peut guérir la tumeur par l’inhibition de la sécrétion de cytokines (l’interféron gamma en particulier responsable d’une régulation positive de PD-L1) et la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes. 6 anticorps différents sont disponibles pour mesurer l’expression de PD-L1 en immunohistochimie. Il n'y a pas de corrélation entre PD-L1 et la réponse immune.
La lutte antitumorale menée par le système immunitaire est 
une guerre de longue haleine qui dure des années au cours desquelles il agit, échoue et s’épuise… S’il existe une surrégulation de PD-L1 dans les réponses aiguës et chroniques, celui-ci reste élevé dans les phases chroniques. À la longue, les TIL (lymphocytes T infiltrant la tumeur) “s’épuisent” et expriment de multiples récepteurs immuno-inhibiteurs, qui peuvent être ciblés en thérapeutique.
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