10/03/2020
GFME actualité 711
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Actualité de la recherche scientifique 711 sur le glioblastome

Des cellules T CAR dirigées par des chlorotoxines, un ciblage spécifique et efficace du glioblastome

Actualité 711 du 9 mars 2020

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Article original

Auteurs : Dongrui Wang 12 ,  Renate Starr 1 ,    Wen-Chung Chang 1 ,  Brenda Aguilar 1 ,  Darya Alizadeh 1 ,  Sarah L Wright 1 ,    Xin Yang 1 ,    Alfonso Brito 1 ,    Aniee Sarkissian 1 ,  Julie R Ostberg 1 ,  Li Li 23 ,  Yanhong Shi 3 , Margarita Gutova 3 ,  Karen Aboody 3 ,  Behnam Badie 4 ,    Stephen J Forman 1 ,    Michael E Barish 3 ,    Christine E Brown 56  

1-Département d'hématologie et de transplantation de cellules hématopoïétiques, City of Hope Medical Center, Duarte, CA 91010, États-Unis.
2-Irell and Manella Graduate School of Biological Sciences, City of Hope Beckman Research Institute, Duarte, CA 91010, États-Unis.
3-Department of Developmental and Stem Cell Biology, City of Hope Beckman Research Institute, Duarte, CA 91010, États-Unis.
4-Division de neurochirurgie, Département de chirurgie, City of Hope Medical Center, Duarte, CA 91010, États-Unis.
5-Département d'hématologie et de transplantation de cellules hématopoïétiques, City of Hope Medical Center, Duarte, CA 91010, États-Unis. cbrown@coh.org.
6-Département d'immuno-oncologie, Institut de recherche Beckman de la ville de Hope, Duarte, CA 91010, États-Unis.

Résumé :
Bien que les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CAR) aient montré des signes d'activité antitumorale contre le glioblastome, l'hétérogénéité tumorale reste un défi critique. Pour atteindre un ciblage du glioblastome le plus large et le plus efficace, nous avons développé un récepteur d'antigène chimérique , CAR contenant des peptides exploitant le potentiel de liaison au glioblastome de la chlorotoxine (CLTX). Nous avons constaté que le peptide CLTX se lie à une grande proportion de tumeurs et de cellules tumorales constituantes. Les cellules CAR T utilisant CLTX comme domaine de ciblage (cellules CLTX-CAR T) médient une activité anti-glioblastome puissante et ciblent efficacement les tumeurs dépourvues d'expression d'autres antigènes associés au glioblastome. Le traitement avec les cellules T CLTX-CAR a entraîné une régression tumorale dans les modèles de xénogreffes orthotopiques de glioblastome . Les cellules T CLTX-CAR ne présentent pas d'activité effectrice hors cible observable contre les cellules normales ou après transfert adoptif chez la souris. Un ciblage efficace par les cellules T CLTX-CAR nécessite l'expression de la surface cellulaire de la métalloprotéinase-2 matricielleNos résultats sont les pionniers d'une toxine peptidique dans la conception CAR, élargissant le répertoire des cellules CAR T sélectives pour les tumeurs avec le potentiel de réduire la fuite d'antigène.

Conclusion
Nos résultats sont les pionniers d'une toxine peptidique dans la conception CAR, élargissant le répertoire des cellules CAR T sélectives pour les tumeurs avec le potentiel de réduire la fuite d'antigène.

Pubmed : 32132216


Mots clés : cellules T-CAR , antigène chimérique , chlorotoxine , ciblage tumoral,

Vocabulaire

Cellules T-CAR efficaces sur les tumeurs liquides comme la leucémie
Les cellules CAR T (pour cellules porteuses d’un récepteur chimérique) sont élaborées à partir des lymphocytes T du patient, prélevés dans le sang, puis modifiés génétiquement in vitro de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel, dit chimérique. Ce récepteur est conçu de telle manière que sa partie extra-cellulaire reconnaisse un antigène tumoral, le plus spécifiquement possible afin d’éviter les effets néfastes sur d’autres organes du patient. En ce sens, l’antigène CD19 de la LAL représente un modèle très performant. La partie intra-cellulaire va, elle, se charger de l’activation des lymphocytes après fixation sur les cellules leucémiques : elle se compose de plusieurs domaines d’activation et de co-activation. Ces constructions ont évolué avec le temps pour donner naissance à plusieurs « générations » de CAR T-cells. Les premiers essais et premiers résultats cliniques dans la LAL sont apparus en 2012-2013, et ils sont extraordinaires. Trois équipes américaines (Penn University, National Cancer Institute, Memorial Sloan Kettering) ont rapporté les résultats de trois études indépendantes, menées chez des patients présentant des cellules leucémiques persistantes après traitement standard et parfois après allogreffe. Plusieurs dizaines de patients ont été traités. Les résultats sont concordants :
- Forte expansion et activation des CAR T-cells chez les patients après réinjection.
- Disparition des cellules leucémiques dans 70 à 90% des cas, même en utilisant des techniques de détection ultrasensibles.
- Persistance des CAR T-cells dans l’organisme du patient plusieurs mois après réinjection.
- Pas d’induction de maladie du greffon contre l’hôte chez les patients ayant préalablement reçu une allogreffe.

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