11/02/2020
GFME actualité 709
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Actualité de la recherche scientifique 709 sur le glioblastome

L'indoléamine 2,3-dioxygénase 1 est fortement exprimée dans les cellules souches du gliome, une cible de traitement possible.

 

Actualité 709 du 11 février 2020

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Article original

Auteurs : Ozawa Y 1 , Yamamuro S 2 , Sano E 3 , Tatsuoka J 1 , Hanashima Y 1 , Yoshimura S 1 , Sumi K 1 , Hara H 4 , Nakayama T 5 , Suzuki Y 3 , Yoshino A 1 .

1-Département de neurochirurgie, École de médecine de l'Université de Nihon, 30-1, Ohyaguchi-kamichou, Itabashi-ku, Tokyo, 173-8610, Japon.
2-Département de neurochirurgie, École de médecine de l'Université de Nihon, 30-1, Ohyaguchi-kamichou, Itabashi-ku, Tokyo, 173-8610, Japon. Adresse électronique: yamamuro.shun@nihon-u.ac.jp.
3-Département de biologie computationnelle et des sciences médicales, Graduate School of Frontier Sciences, Université de Tokyo, 5-1-5, Kashiwanoha, Kashiwa, Chiba, 277-8561, Japon.
4-Department of Anatomical Science, Nihon University School of Medicine, 30-1, Ohyaguchi-kamichou, Itabashi-ku, Tokyo, 173-8610, Japon.
5-Division of Companion Diagnostics, Department of Pathology and Microbiology, Nihon University School of Medicine, 30-1, Ohyaguchi-kamichou, Itabashi-ku, Tokyo, 173-8610, Japon

Résumé :
Des recherches récentes ont révélé que le glioblastome évite le système immunitaire via une forte expression de l'indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1).IDO1 est une enzyme impliquée dans le métabolisme du tryptophane, maintenant proposée comme nouvelle cible dans le traitement du Glioblastome, car plusieurs rapports ont démontré que l'expression d'IDO1 est liée à la malignité du glioblastome. D'autre part, il est bien connu que les cellules souches de gliome (GSC) sont fortement liées à la malignité des glioblastome. Cependant, il n'y a pas encore de rapport évaluant la relation entre les CGC et IDO1. Nous avons donc examiné les niveaux d'expression d'IDO1 dans les CSG afin d'identifier une nouvelle cible thérapeutique pour le glioblastome basée sur le système immunitaire des CSG. Dans la présente étude, nous avons utilisé des lignées cellulaires humaines de glioblastome (U-138MG, U-251MG) et des lignées cellulaires de modèle GSC dérivées de patients (0125-GSC, 0222-GSC). Les lignées cellulaires modèles GSC Rev-U-138MG et Rev-U-251MG ont été établies en cultivant U-138MG et U-251MG dans des milieux sans sérum, tandis que les lignées cellulaires modèles de glioblastome différenciées 0125-DGC et 0222-DGC ont été établies en cultivant 0125 -GSC et 0222-GSC dans des milieux contenant du sérum. Les niveaux d'expression des marqueurs des cellules souches (Nanog, Nestin, Oct4 et Sox2) et de la protéine IDO1 et de l'ARNm ont été déterminés. Rev-U-138MG et Rev-U-251MG ont formé des sphères et leurs niveaux d'expression de marqueurs de cellules souches ont augmenté par rapport à U-138MG et U-251MG. D'autre part, 0125-DGC et 0222-DGC ont subi une rupture de la formation des sphères, malgré les sphères de formation d'origine 0125-GSC et 0222-GSC, et leurs niveaux d'expression des marqueurs ont été diminués. Les expressions IDO1 étaient fortement reconnues dans Rev-U-138MG, Rev-U-251MG, 0125-GSC et 0222-GSC par rapport à U-138MG, U-251MG, 0125-DGC et 0222-DGC.

Conclusion :
Ces résultats démontrent que les cellulers souches de gliome CSG présentent une résistance au traitement par immunosuppression via des niveaux d'expression élevés d'IDO1 et pourraient représenter une nouvelle cible pour le traitement des glioblastomes.


Mots clés : Glioblastome , Cellules souches de gliome , Immunothérapie , Indoléamine 2,3-dioxygénase 1 , Gliome malin ,Tryptophane

Vocabulaire

Tryptophane
Le tryptophane est un acide aminé essentiel pour l'organisme, il est également un constituant des protéines. Il est un des précurseurs de la sérotonine et permet de ce fait de favoriser un bon sommeil et de lutter contre les troubles dépressifs.

Indoléamine 2, 3-dioxygénase IDO1
Alors que les chercheurs continuent d'explorer les points de contrôle immunitaires en tant que cibles pour les thérapies anticancéreuses, la voie de l'IDO est apparue comme le principal candidat à la production du prochain lot de nouveaux médicaments sur le terrain. Jusqu'à présent, les résultats des essais cliniques ont été particulièrement prometteurs pour les inhibiteurs de l'IDO combinés à des anticorps ciblant la voie PD-1 / PD-L1.  La protéine IDO, ou indoleamine (2,3) -dioxygénase, a été identifiée comme une protéine de point de contrôle impliquée dans la génération du microenvironnement tumoral immunosuppresseur qui soutient la croissance tumorale. L'enzyme a 2 isoformes, IDO1 et IDO2, qui agissent comme la première étape dans la voie métabolique qui décompose l'acide aminé essentiel tryptophane.
L'IDO exerce ses effets immunomodulateurs en fermant les cellules T effectrices du système immunitaire. Les niveaux élevés de protéines IDO entraînent alors l'arrêt de croissance et l'apoptose des cellules T effectrices, un groupe de cellules immunitaires comprenant des lymphocytes T cytotoxiques, des lymphocytes T auxiliaires et des cellules tueuses naturelles qui interviennent dans la capacité du système immunitaire à détruire les pathogènes. En réduisant le nombre de cellules T effectrices, la surexpression d'IDO empêche le système immunitaire de détruire efficacement les cellules cancéreuses.  Les chercheurs ont découvert que l'IDO est exprimé sur les cellules tumorales et sur les cellules dans le microenvironnement environnant, comme les cellules dendritiques dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur ( Figure ). Cela offre de multiples opportunités pour cibler les activités tumorigènes de signalisation aberrante IDO.

Source

L'inhibiteur le plus avancé : Epacadostat
L'agent le plus avancé à l'étude est l'epacadostat, un inhibiteur de l'IDO1 disponible par voie orale. Les résultats des études précoces sur l'épacadostat ont été prometteurs, en particulier dans le mélanome, où le médicament est associé aux inhibiteurs de PD-1 pembrolizumab (Keytruda) et nivolumab (Opdivo) dans des études distinctes. Dans les résultats de l'étude de phase I, 11 des 19 patients évaluables naïfs de traitement avec mélanome ayant reçu l'association ont obtenu une réponse objective (58%), dont 5 patients (26%) avec une réponse complète (CR) et 6 (32%) avec une réponse partielle (PR). 1 Le taux de contrôle de la maladie, qui consistait en CR, PR et maladie stable, était de 74% (14 patients).

Pubmed : 32035622

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