13/12/2017
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La thérapie génique


 

Modification génétique par virus

Une technique assez complexe
1. Méthode du gène suicide, transfert de gènes rendant les cellules cibles sensibles à un médicament
L'objectif est l'activation spécifique d'une pro-drogue non toxique en drogue cytotoxique uniquement au sein des cellules tumorales.
Le principe est de transférer in vivo, dans les cellules tumorales un gène codant pour une enzyme normalement absente du patrimoine des cellules.
Cette enzyme a la capacité de transformer la prodrogue non toxique en un métabolite toxique.
Le système le plus expérimenté est celui de la thymidine kinase du virus de l'herpés (HSV) de type 1 qui agit sur le ganciclovir comme prodrogue. Seul le ganciclovir triphosphate est actif, la première phosphorylation se faisant par la TK (thymidine kinase) virale. Le GCV-TP est un analogue nucléosidique de la guanosine qui s'incorpore aux chaines d'ADN en élongation et induit l'apoptose.
Des essais de phase III sont en cours dans le traitement du glioblastome.


Une arme supplémentaire dans l'arsenal thérapeutique
La plupart des essais cliniques actuels de thérapie génique sont des essais de phase I/II, c'est-à-dire de faisabilité/toxicité (à l'exception d'un essai de phase III de traitement d'une tumeur du cerveau, le glioblastome). ils concernent un petit nombre de patients, souvent à un stade avancé de leur maladie, avec des doses de vecteurs et des méthodes d'administration choisies de façon assez empirique. Elle prendra à terme sa place dans l'arsenal thérapeutique, en se substituant aux traitements classiques ou, plus probablement, en s'y intégrant, comme le suggèrent les résultats obtenus en cancérologie.

Des tests à confirmer
Il est encore trop tôt pour conclure sur cette approche de thérapie génique pour les glioblastomes, cependant la sécurité du traitement et des signes encourageants en terme de survie des patients avec une bonne qualité de vie ont été enregistrés. Un nouvel essai de phase II/III apportera une réponse définitive sur la réalité de son efficacité. Rappelons qu’un essai multicentrique de phase III, le premier à ce niveau pour la thérapie génique, a été par ailleurs approuvé en 1996 aux États Unis sous la responsabilité de Dr Maria, 249 patients dans plusieurs pays sont engagés par cet essai international, sur lequel aucune information n'a té donnée.
Un essai de phase I/II aux pays-Bas (Erasme à Bruxelles) commencé en 2012 avec un adénovirus le Delta-24-Rgd
Le virus est administré par 4 cathéters dans la tumeur. L'essai veut déterminer le maximum de dose tolérée.
Un essai avec le Parvovirus H-1 (ParvOryx)
Cet essai ParvOryx concerne les glioblastomes en progression ou récurrent. Administration intratumorale par cathéters.
Un essai avec un Poliovirus PVS-RIPO à Duke
Un essai commencé en 2011 recrute toujours sur glioblastome récurrent.
Responsable : Matthias Gromeier, Associate Professor, Duke University Medical Center
Des résultats assez minces
L’apport de la thérapie génique est attendue avec une grande impatience en raison de l’échec des traitements actuels et il est à souligner que c’est la seule affection au monde pour laquelle un essai de phase III en thérapie génique est entrepris. Le groupe de la Salpêtrière a choisi comme vecteur le virus de l’herpès de type I portant le gène de la thymidine kinase, seules les cellules en division donc les cellules cancéreuses intégrent le virus. Les cellules exprimant le gène de la thymidine kinase sont particulièrement sensibles au ganciclovir, cette drogue est appliquée 7 jours après l’injection du virus dans la tumeur. Le ganciclovir est alors administré pendant 14 jours. Les 12 patients qui ont été enrôlés dans cet essai, qui s’est déroulé de janvier 1995 à avril 1996, avaient tous subi une résection chirurgicale de la tumeur. La durée de vie moyenne des patients a été de 206 jours , le quart des patients ont survécu plus de 12 mois. Chez le tiers des patients il n’y avait pas de nouvelle expansion de la tumeur 4 mois après le traitement et leur durée de vie moyenne était de 528 jours. Un seul patient 2,8 ans après le traitement ne présente pas de tumeur récurrente détectable IRM.

Cytosine désaminase CD et 5-Fluoro-Uracile, 5-FU, essais en cours
La thérapie génique par gène suicide est une nouvelle approche permettant de rendre les cellules cancéreuses plus sensibles à certaines chimiothérapies comme 5-FU en augmentant l’index thérapeutique et en diminuant leur toxicité. La thérapie génique par gène suicide comprend deux étapes. La première étape consiste au transfert dans la tumeur d’un gène suicide qui code pour une enzyme capable de convertir une molècule non ou peu toxique 5-Fluorocytosine, 5-FC, en un métabolite très toxique 5-FU. Dans la deuxieme étape, la molécule non toxique 5-FC, administrée par voie systémique, est rendue toxique par l’enzyme suicide tuant la cellule tumorale transfectée. InvivoGen Therapeutics a développé deux gènes suicides hybrides bifonctionnels pour augmenter la sensibilité des cellules tumorales aux agents chimiothérapeutiques, 5-fluorocytosine (5-FC) et gemcitabine (dFdC), ce sont Fcy::fur qui combine les activités de la cytosine désaminase (CD) etde l'uracile phosphoribosyltransférase (UPRT) des levures et sensibilise les cellules à la 5-FC, puis Dck::umk, une fusion entre les gènes humains de la désoxycytidine kinase (DCK) et uridylate monophosphate kinase (UMK) qui métabolisent la gemcitabine en métabolites toxiques.
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