02/05/2018
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OX40 et agoniste OX40 checkpoint lymphocytaire


0X40 inhibiteur
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2018 Mar 12. doi: 10.1002 / jso.25001

La liste des checkpoint du lymphocyte

La liste des checkpoints du lymphocyte est longue :
- B7/CTLA
-B7/H3
-B7/H4
- B7/CT28
- MHC1
- PD-L1/PD-1
- CD133-L/CD137
- OX40-L/OX40
- CD40-L/CD40
- CD70/CD27
- Light/HVEM
-IDO1

OXO40-L
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2018 avril; 52 (4): 1041-1056. doi: 10.3892 / ijo.2018.4283. Epub 2018 le 23 février 2017

Importance des approches de surveillance immunitaire et de l'utilisation de points de contrôle immunitaires pour le traitement du gliome du tronc cérébral diffus, du banc à la clinique et vice versa

Auteur : Scutti JAB 1 .Plateforme d'immunothérapie, Département d'immunologie, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, États-Unis.

Résumé :
Sur la base des résultats immunologiques, il ne fait aucun doute que le système immunitaire est capable de reconnaître et d'éliminer les cellules transformées. Une pléthore d'études a étudié le système immunitaire des patients atteints de cancer et sa tendance à l'immunosuppression, en partie à cause de la diminution de la prolifération lymphocytaire et de l'activité cytotoxique. La série d'expériences publiées suite à la démonstration par le groupe du Dr Allison de l'effet potentiel de l'antigène anti-cytotoxique associé aux lymphocytes T (CTLA-4) a ouvert la voie à une nouvelle perception de l'immunothérapie anticancéreuse: les checkpoints immunitaires. Plusieurs molécules co-stimulatrices de cellules T incluant un groupe de différenciation (CD) 28, co-stimulant des cellules T inductibles, 4-1BB, OX40, gène associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale induit par les glucocorticoïdes et CD27, et molécules inhibitrices comprenant l'immunoglobuline des lymphocytes T et le domaine contenant la mucine 3, la mort cellulaire programmée 1 (PD-1), le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1 ), Suppresseur d'immunoglobulines V-domaine de l'activation des cellules T, immunoglobuline T et immunorécepteur tyrosine à base de motif inhibiteur, et atténuateur lymphocytaire B et T ont été décrits dans la régulation des fonctions des lymphocytes T, et ont été démontrés comme cibles essentielles en immunothérapie. Dans les études précliniques, le glioblastome multiforme, un gliome de haut grade, la monothérapie ciblant PD-1 / PD-L1 et CTLA-4 a entraîné une augmentation des temps de survie. Une meilleure compréhension de la pharmacodynamie et de la surveillance immunitaire sur les cancers du gliome, en particulier dans le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG), un type de cancer orphelin, devrait apporter une contribution majeure au développement de nouvelles approches thérapeutiques. Sur la base des études précliniques et cliniques récentes de gliomes, mais pas de DIPG, la présente revue revendique l'importance d'étudier le microenvironnement tumoral, la réponse immunitaire et l'utilisation de points de contrôle immunitaires (agonistes ou antagonistes) en phase pré-clinique / échantillons cliniques DIPG par des approches de surveillance immunitaire et d'analyse de haute dimension. L'évaluation des biomarqueurs prédictifs et corrélatifs potentiels dans des études précliniques et cliniques peut aider à répondre à certaines questions cruciales qui pourraient être utiles pour améliorer la réponse clinique chez les patients atteints de DIPG. Sur la base des études précliniques et cliniques récentes de gliomes, mais pas de DIPG, la présente revue revendique l'importance d'étudier le microenvironnement tumoral, la réponse immunitaire et l'utilisation de points de contrôle immunitaires (agonistes ou antagonistes) en phase pré-clinique / échantillons cliniques DIPG par des approches de surveillance immunitaire et d'analyse de haute dimension. L'évaluation des biomarqueurs prédictifs et corrélatifs potentiels dans des études précliniques et cliniques peut aider à répondre à certaines questions cruciales qui pourraient être utiles pour améliorer la réponse clinique chez les patients atteints de DIPG. Sur la base des études précliniques et cliniques récentes de gliomes, mais pas de DIPG, la présente revue revendique l'importance d'étudier le microenvironnement tumoral, la réponse immunitaire et l'utilisation de points de contrôle immunitaires (agonistes ou antagonistes) en phase pré-clinique / échantillons cliniques DIPG par des approches de surveillance immunitaire et d'analyse de haute dimension. L'évaluation des biomarqueurs prédictifs et corrélatifs potentiels dans des études précliniques et cliniques peut aider à répondre à certaines questions cruciales qui pourraient être utiles pour améliorer la réponse clinique chez les patients atteints de DIPG. la réponse immunitaire et l'utilisation de points de contrôle immunologiques (agonistes ou antagonistes) dans des échantillons DIPG précliniques / cliniques par des approches de surveillance immunitaire et d'analyse de haute dimension. L'évaluation des biomarqueurs prédictifs et corrélatifs potentiels dans des études précliniques et cliniques peut aider à répondre à certaines questions cruciales qui pourraient être utiles pour améliorer la réponse clinique chez les patients atteints de DIPG. la réponse immunitaire et l'utilisation de points de contrôle immunologiques (agonistes ou antagonistes) dans des échantillons DIPG précliniques / cliniques par des approches de surveillance immunitaire et d'analyse de haute dimension. L'évaluation des biomarqueurs prédictifs et corrélatifs potentiels dans des études précliniques et cliniques peut aider à répondre à certaines questions cruciales qui pourraient être utiles pour améliorer la réponse clinique chez les patients atteints de DIPG.

Pubmed : 29484440

L'anticorps agoniste OX40 et l'activation de la réponse immunitaire anti-tumorale dans le cancer gastrique

Auteurs : Martins MR 1 , Santos RLD 1 , Jatahy KDN 2 , Matta MCD 2 , Batista TP 3 , Júnior JIC 1, 2 , Begnami MDFS 4 , Torres LC 1, 2 1 Département de chirurgie oncologique, Sociedade Pernambucana de Combat ao Câncer-Hospital do Cancer de Pernambuco (SPCC-HCP), Recife, Brésil. 2 Laboratoire de recherche translationnelle Prof. CA Hart, Institut de médecine Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP), Recife, Brésil. 3 Département de chirurgie, Institut Fernando Figueira (IMIP), Instituto de Medicina Integral, Recife, Brésil. 4 Département de pathologie anatomique, AC Camargo Cancer center, São Paulo, Brésil.

Résumé :

OX40 est une molécule membranaire de la famille des récepteurs tumoraux. C'est un récepteur costimulateur critique pendant la réponse immunitaire, en particulier pour les cellules T, et des études ont décrit leur présence sur les neutrophiles et les monocytes. ce qui indique un rôle dans l'activation de la réponse immunitaire. Notre objectif était de caractériser l'expression des récepteurs co-stimulants OX40 sur les leucocytes circulants dans le cancer gastrique afin d'identifier de nouvelles cibles pour l'immunothérapie. Des cellules mononucléaires du sang périphérique ont été isolées chez 24 patients cancéreux gastriques et 34 témoins sains et l'expression des récepteurs co- stimulateurs ( OX40 ) a été analysée sur cellules T, neutrophiles et monocytes en utilisant des anticorps monoclonaux par cytométrie en flux.
Nous avons constaté que les niveaux plus élevés de  cellules T OX40 +, monocytes / OX40 + et neutrophiles / OX40 + de patients atteints de cancer gastrique par rapport aux contrôles (P <0,0001), et aussi des niveaux plus élevés de cellules T OX40 + par rapport aux stades III et IV (P = 0,02). Les pourcentages de cellules T totales étaient similaires entre les patients et les témoins.
OX40 en tant qu'agent thérapeutique a été étudié dans de nombreux modèles de tumeurs précliniques. Nos résultats suggèrent que des niveaux de co-stimulant dans les cellules T dans GC dirigeront de futures études sur le rôle que les récepteurscostimulatoires jouent dans l'échec de l'immunité à médiation cellulaire T.

Pubmed : 29529339

Mots clés : immunothérapie; néoplasme; le récepteur OX40 (CD134); estomac

2018 mar 8. pii: S1556-0864 (18) 30182-5. doi: 10.1016 / j.jtho.2018.03.002. [Epub avant impression]

Une étude immunohistochimique et basée sur l'analyse d'images démontre que plusieurs points de contrôle immunitaire sont co-exprimés dans des tumeurs du carcinome pulmonaire non à petites cellules.

Auteurs : Parra ER 1 , Villalobos P 1 , Zhang J 2 , Behrens C 3 , Mino B 1 , Swisher S 4 , Sepesi B 4 , Weissferdt A 5 , Kalhor N 5 , Heymach JV 3 , Moran C 5 , Zhang J 3, Lee J 2 , Rodriguez-Canales J 1 , Gibbons D 6 , Wistuba II 7 . 1 Département de pathologie moléculaire translationnelle. 2 Département de bioinformatique et de biologie computationnelle. 3 Département de thoracique / Oncologie médicale de la tête et du cou. 4 Département de chirurgie thoracique et cardiovasculaire. 5 Département de pathologie, MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, Houston, Texas. 6 Département de thoracique / oncologie médicale de la tête et du cou; Département d'oncologie moléculaire et cellulaire, Université de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas. 7 Département de pathologie moléculaire translationnelle; Département de thoracique / Oncologie médicale de la tête et du cou. Adresse électronique: iiwistuba@mdanderson.org.

Résumé :

La compréhension de la co-expression des molécules du point de contrôle immunitaire dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) est importante pour concevoir potentiellement des approches d'immunothérapie combinatoire.

Nous avons étudié 225 tissus tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine dans les NSCLC de stade I-III - 142 adénocarcinomes (ADC) et 83 carcinomes épidermoïdes (SCC) - placés dans des puces tissulaires. 9 marqueurs de point de contrôle immunitaire ont été évalués; 4 (PD-L1, B7-H3, B7-H4 et IDO-1) exprimées principalement dans les cellules malignes (MC) et 5 (ICOS, VISTA, TIM3, LAG3 et OX40 ) exprimées principalement dans les cellules inflammatoires associées aux tumeurs stromales (TAICs). Tous les marqueurs ont été examinés en utilisant une analyse d'image quantitative et en corrélation avec les caractéristiques clinicopathologiques, TAIC, et les caractéristiques moléculaires.

En utilisant au-dessus de la valeur médiane comme expression positive dans les MCs et la densité élevée des TAIC exprimant ces marqueurs, nous avons identifié une expression plus élevée des points de contrôle immunitaires dans le SCC que le ADC. Expression simultanée commune par MCs était PD-L1 + B7-H3 + IDO-1 dans ADC et PD-L1 + B7-H3, ou B7-H3 + B7-H4, dans SCC. Les TAIC exprimant le point de contrôle étaient significativement plus élevés chez les fumeurs actuels que chez les non-fumeurs. Presque tous les marqueurs du point de contrôle immunitaire ont montré une corrélation positive avec les TAIC exprimant les marqueurs cellulaires inflammatoires. Les spécimens ADC mutants KRAS ont montré une expression plus élevée de PD-L1 dans les MCs et de B7-H3, TIM3 et IDO-1 dans les TAIC que WT. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont montré un pronostic plus sombre chez les patients ADC avec une expression plus élevée de B7-H4 par les MC.

Nous avons trouvé une co-expression immunohistochimique fréquente de points de contrôle immunitaires dans des tumeurs NSCLC réséquées chirurgicalement et en corrélation avec l'histologie tumorale, les antécédents de tabagisme, la taille de la tumeur et la densité des cellules inflammatoires et le statut mutationnel de la tumeur.

Points de contrôle immunitaires, NSCLC, TMA, analyse d'image

Pubmed : 29526824

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