13/12/2017
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L'immunothérapie des glioblastomes


Immunothérapie

Une vidéo à découvrir pour bien comprende l'efficacité du duo immunothérapie + virus oncolytique
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Les nouveaux vaccins en essai clinique, la cible prometteuse PD-1/PD-L1


Les cellules cancéreuses échappent au système immunitaire
Les cellules cancéreuses sont difficiles à détecter par notre système immunitaire car c'est du "soi". Comme elles étaient au départ des cellules normales, elles sont douées pour échapper au système immunitaire et l'esquiver, l'endormir. Les chercheurs étudient de nouveaux moyens d’aider le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Pour ce faire, il y a plusieurs stratégies.

Le système immunitaire du cerveau
Il n'y a pas de lymphocites dans le cerveau et de ce fait le cerveau est un sanctuaire pour de nombreux virus qui y vivent en toute tranquillité. Le système immunitaire est assuré par la microglie sur un processus assez semblable.

Les ihibiteurs du point de contrôle immunitaire
Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire rendent les cellules cancéreuses plus faciles à attaquer par le système immunitaire en bloquant le mécanisme qu’elles utilisent pour échapper aux cellules immunitaires. Des molécules sur la surface des cellules (points de contrôle) peuvent déclencher ou arrêter une réponse immunitaire. À l’heure actuelle, quelques points de contrôle immunitaire sont ciblés pour le traitement du cancer, dont le système de points de contrôle PD-1 et PD-L1. Le PD-1 se trouve sur la surface des cellules immunitaires (lymphocytes T) et désactive le système immunitaire pour l’empêcher d’attaquer les cellules normales dans le corps. Lorsque le PD-1 se lie à un autre marqueur de surface, le PD-L1 (présent sur la surface des cellules normales et de certaines cellules cancéreuses), il envoie au système immunitaire un message lui indiquant de ne pas toucher à la cellule en question.

Article original en anglais

Autre étude sur l'immunothérapie

Aujourd'hui on arrive à bloquer PD-1 du lymphocyte et le ligand sur la cellule tumorale PDL-1 par lequel la tumeur endort le système immunitaire mais les résultats sont meilleurs en y ajoutant un inhibiteur de COX2
Aujourd'hui après les vaccins dendritiques et peptitiques inefficaces, une nouvelle génération de vaccins inhibiteurs de PD1 semble promise à un bel avenir.
Il s'agit de bloquer les voies par laquelle la tumeur endort le système immunitaire, PD-1/PD-L1 ou CTLA-4 (Lymphocyte cytotoxique antigene 4). L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l’infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action d’ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.


Les nouveaux anticorps actuellement en essais cliniques sur le glioblastome sur les inhibiteurs des point de controle PD-1-PD-L1 et CTLA-4

Ipilimumab
Ipilimumab est un anticorps monoclonal IgG1 qui bloque ocking cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4)

Nivolumab (BMS-936558; MDX-1106)
Anticorps monoclonal inhibiteur de PD-1 en essai dans le Monde entier, en France dans 8 centres..
(12/2014) Temozolomide en combination avec Ipilimumab et/ou Nivolumab + radiothérapie pour glioblastome nouvellement diagnostiqué. A l'ASCO 2015, Nivolumav sur des adénocarcinome bronchiques (cancer du poumon) a donné des résultats très prometteurs sur des tumeurs avec un forte expression de PD-L1 qui est nécessaire pour que le vaccin soit efficace.

Durvalumab ou MED4736
(12/2014), phase II, Etats-Unis, Australie, MEDI4736 pour glioblastome
MED4736 d’Astra Zeneca est le premier essai d’immunothérapie visant la voie PD-L1/PD-1 en phase III sur plusieurs cancers. On va suivre cet essai car à GFME on y croit.

Le Durvalumab est aussi en essai en France dans 10 centres

Pembrolizumab
10-(01/2015), Phase II, Dana Farber, Pembrolizumab +/-Avastin pour glioblastome récurrent.
Le Pembrolizumab ou MK-3475 de Merkx est un médicament immunothérapeutique, inhibiteur de PD1 qui augmente la mort des cellules tumorales par activation des lymphocytes T cytotoxiques endormis par la tumeur.


Les inhibiteurs de PD-L1 de la cellule tumorale
Peu d'inhibiteurs de PD-L1 ont été approuvés à ce jour, bien que la validation de la cible étendue ait été démontrée par des essais cliniques de phase II et III utilisant différentes thérapies d'anticorps monoclonaux .
L'atezolizumab inhibiteur de PD-L1 (MPDL3280) est un anticorps IgG1 entièrement humanisé, développé par Roche Genentech . 
L'Avelumab (MSB0010718C) est un anticorps IgG1 entièrement humain développé par Merck KGaA et Pfizer . 
Le Durvalumab est un anticorps anti-PD-L1 développé par AstraZeneca . 

Comment ça marche ?
L'immunothérapie est la reconnaissance d'un antigène avec activation des cellules T grâce à la présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (APC). La voie PD-1 (Programmed Death-1, programme de mort 1) inhibe l’activation des cellules T. PD-1 n’active pas directement les caspases et n’entraîne pas directement la mort cellulaire ou l’apoptose à l’opposé de CD95 (Fas), mais a un effet indirect sur la mort cellulaire en réduisant des cytokines et des facteurs de survie.
Le système immunitaire possède des points de contrôles négatifs (checkpoints) comme PD-1 ou CTLA-4, ces derniers permettent en fait d’arrêter la réponse immune après élimination de la maladie, de prévenir une réponse immune trop forte (qui risquerait d’endommager les tissus sains) et de maintenir une tolérance. Découvert plus tard, PD-L2 est un deuxième ligand pour PD-1 qui inhibe également l’activation des cellules T.
PD-L1 est exprimé à la surface d’environ 30 % des tumeurs solides et entraîne une inhibition des réponses immunes antitumorales dans les cancers. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 stimule la réponse immune pouvant détruire la cellule tumorale. Le blocage des checkpoints fait intervenir CTLA-4 au niveau des ganglions lymphatiques et PD-1 au niveau de la tumeur. La stimulation immune peut guérir la tumeur par l’inhibition de la sécrétion de cytokines (l’interféron gamma en particulier responsable d’une régulation positive de PD-L1) et la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes. 
6 anticorps différents sont disponibles pour mesurer l’expression de PD-L1 en immunohistochimie (5H1, 22C3, 28-8, SP142, E1L3N, 9A11).
Il n'y a pas de corrélation entre PD-L1 et la réponse immune.
La lutte antitumorale menée par le système immunitaire est une guerre de longue haleine qui dure des années au cours desquelles il agit, échoue et s’épuise… S’il existe une surrégulation de PD-L1 dans les réponses aiguës et chroniques, celui-ci reste élevé dans les phases chroniques. À la longue, les TIL (lymphocytes T infiltrant la tumeur) “s’épuisent” et expriment de multiples récepteurs immuno-inhibiteurs, qui peuvent être ciblés en thérapeutique.

Une nouvelle étude montre qu'avec les inhibiteurs de Cox-2, les inhibiteurs de PD1 sont plus efficaces ***
Source

Les tumeurs expriment constamment la protéine IDO1 (indoleamine 2,3-dioxygénase) et sont sensibles aux inhibiteurs de COX-2, ce qui peut provoquer une augmentation de la fonction antitumorale des cellules T. Dans la première partie de leur étude, l'équipe de recherche de l'Institut Ludvig pour la recherche sur le cancer a utilisé diverses lignées de cellules tumorales, y compris des cellules de cancer du poumon, des ovaires et des cellules de cancer de la tête et du cou humaines, afin de montrer que l'expression constante d'IDO1 est causée par la protéine COX-2 (Cyclooxygenase- 2) et son produit PGE2 (prostaglandine E2), qui sont tous deux impliqués dans diverses voies de signalisation cellulaire qui peuvent être utilisées pour augmenter la croissance tumorale. Dans la 2ème partie de leur étude, les chercheurs ont implanté des tumeurs qui ont une expression constante d'IDO1 ainsi que des cellules immunitaires humaines chez des souris dépourvues de système immunitaire pour étudier la réponse au inhibiteur de COX-2 celecoxib et à un inhibiteur IDO1 épacadostat. Les résultats ont montré que les inhibiteurs de COX-2 et les inhibiteurs IDO1 ont conduit à un rejet immunitaire des tumeurs exprimant IDO1 chez la souris, ce qui était associé à une plus grande invasion de cellules T. Enfin, en effectuant une analyse génique à grande échelle à partir de 1041 tumeurs humaines différentes, les chercheurs ont montré une corrélation entre l'expression de l'IDO1 et l'activation de la voie COX-2 / PGE2 dans de nombreux types de cellules cancéreuses. Puisque ces tumeurs peuvent être traitées par des inhibiteurs de COX-2 pour améliorer l'invasion de cellules T, une autre classe de médicaments appelés médicaments anti-PD1 peut être utilisée pour traiter ces tumeurs en combinaison avec des inhibiteurs de COX-2. "Nos études fournissent une justification claire pour tester, dans les cliniques, des combinaisons d'immunothérapie anti-PD1 et d'inhibiteurs de COX-2", a déclaré le Dr Van den Eynde. "Cela devrait être simple compte tenu du fait que les inhibiteurs anti-PD1 et COX-2 sont déjà approuvés pour une utilisation clinique dans différents contextes".

Les vaccins dendritiques
Les vaccins à base de cellules dendritiques peuvent aussi être fabriqués à partir des propres cellules immunitaires d’un patient (vaccins autologues). Les cellules dendritiques sont un type de globules blancs qui combattent l’infection en produisant des signaux qui stimulent le système immunitaire et déclenchent une réponse. Les médecins prennent des cellules dendritiques dans un échantillon de sang du patient et les exposent, en laboratoire, à des cellules cancéreuses ou à des marqueurs (antigènes) de même qu’à des substances chimiques pour qu’elles se multiplient. Ils les réinjectent ensuite dans le corps du patient où elles aident le système immunitaire (lymphocytes T) à attaquer les cellules cancéreuses.

CDX-110 (EGFRvIII)
C'est le dernier vaccin dont tout le monde parle, il brûle les étapes, phase II et III, en complément du traitement standard Radio-chiomiothérapie avec Temodal suivi de Temodal adjuvant il a presque doublé les survies médianes.
Mis au point par une jeune société Celldex thépapeutics, CDX-110 vise la variante III d'EGFR souvent présente dans les glioblastomes. Selon leurs auteurs EGFRvIII est présent dans 40% des gliomes malins et les traitements habituels par anticoprs monoclonaux comme Tarveva-Erlotinib ou Iressa-Géfitinib, Lapatinib, Trastuzumab, Cetuximab, visant EGFR sont inefficaces sur cette variante.
L'essai phase II
23 malades ont participé dans la 1ère étape de cet essai, avec les résultats encourageants. CDX-110 a été bien toléré et des réponses immunitaires ont été produites. Le temps médian à progression de la maladie était de 12,8 mois, meilleur que la moyenne historique correspondante de 7,1 mois. Dans le 2ème essai, 22 malades recevront la chimiothérapie de Temodal en plus de l'injection intradermiquees de CDX-110 tous les 15 jours jusqu'à progression de la maladie. Le 18 décembre 2010, les résultats de l'essai ont été publiés, avec pour titre "Echappement immunologique avec prolongation de la survie sans progression 6 mois et de la survie totale chez les patients avec mutation EGFRvIII (si on compare avec un groupe témoin). La PFS 6 mois estimée après vaccination a été de 67% (40% à 83%) et après diagnostic de 94% (67% à 99%, n = 18). L'OS médian était de 26,0 mois (21,0 à 47,7 mois). Les auteurs à Duke estime qu'un essai de phase III est justifié.


Un autre vaccin qui cible toujours EGFRvIII (29/3/07)

Quand Susan Wright apprend qu'elle a un glioblastome, à 46 ans, ses médecins à l'université de la Floride lui font connaître qu'elle ne vivra pas plus de 18 mois. 3 ans après, Wright est encore vivante et fait du vélo. Elle attribue sa survie à un nouveau vaccin, développé par un chercheur à l'école d'université de Stanford de la médecine. Wright à reçu le vaccin à Duke Université. Wright n'est pas guérie, elle a récidivé et suit une chimiothérapie. Mais même avec la récidive, le vaccin a aidé Wright qui a vécu plus longtemps que la plupart des patients avec glioblastome, qui ont un taux moyen de survie de moins d'1 an. Le vaccin va être testé dans d'autres hôpitauix. Développé par le Dr. Albert Wong, professeur de neurochirurgie à Stanford, les premiers résultats ont été prometteurs. Stanford compte commencer à inscrire des patients dans son essai en avril 2007. Avec 3% de patients avec glioblastome à survivre à 5 ans, un traitement efficace devient urgent. Le vaccin a résulté d'une découverte faite en 1992 par le Dr Wong à Johns Hopkins qui constate dans beaucoup de glioblastomes une variante du récéepteur du facteur de croissance, EGFRvIII, c'est en effet la troisième. Le Dr. Wong a pensé qu'il pourrait diriger le système immunitaire pour attaquer des cellules portant EGFRvIII en administrant un vaccin. Les cellules immunisées activées par le vaccin ignoreraient les versions normales d'EGFR sur les cellules normales, attaquant seulement les cellules tumorales qui ont EGFRvIII. Le Dr. Wong a retrouvé cette même anomalie dans le cancer du poumon, de la prostate et de l'ovaire, ce qui fait penser que ce vaccin pourrait être largement utile sur d'autres tumeurs. Chez les souris, le vaccin a travaillé exactement comme le Dr Wong l'avait espéré. Basé sur ce succès, l'université de Washington a commencé un petit essai de phase I sur les cancers ovariens et de prostate qui contiennent EGFRvIII. Chacun des patients a montré une réponse au vaccin. A Duke University un essai a eu lieu sur des patients avec glioblastome. 14 patients ont reçu le vaccin et ont survécu en moyenne 21 mois. Dans une autre épreuve de 23 patients au centre de Cancer de M.D. Anderson, la survie moyenne est allée jusqu'à environ 30 mois en raison de quelques changements dans la livraison du vaccin. L'essai de Duke avait pris tous les patients alors que MD Anderson n'a retenu que ceux qui exprimaient EGFRvIII. Une épreuve de phase II s'ouvre à Stanford et prévoit d'inclure 81 patients qui expriment EGFRvIII.
http://www.stanford.edu

Cellules autologues irradiées et GM-CSFPrincipe
Les cellules cibles suceptibles d’induire une activité cytotoxique sont de trois types :
– les cellules cytotoxiques CD8 qui reconnaissent l’antigène tumoral mais seulement dans un contexte HLA I ont une action antitumorale directe sur la cellule tumorale.
– les cellules macrophagiques ou dendritiques qui reconnaissent les antigènes tumoraux mais seulement dans un contexte HLA II et n’ont pas d’activité cytotoxique directe mais sont des cellules présentatrices d’antigènes, stimulant les lymphocytes T cytotoxiques via l’activation des lymphocytes CD4.
– les cellules NK qui, comme les lymphocytes CD8, ont une action tueuse directe des cellules tumorales dans un contexte indifférent HLA I ou II
Plusieurs générations de vaccins
1-Les vaccins de 1ère génération ou vaccins multi antigènes
Ils sont constitués de broyat de cellules tumorales irradiées et ont l’avantage d’être constitués de plusieurs antigènes de tumeurs, ce qui augmente les chances de pouvoir à priori correspondre à l’une des populations T cytotoxiques présentées par le malade. En revanche, ces antigènes sont en général présents en petites quantités, ce qui en limite l’action activatrice. Les broyats tumoraux sont injectés aux malades en sous-cutané ou en intradermique.
2-Les vaccins de 2ème génération
Ce sont des vaccins antigènes spécifiques puisqu'on n'injecte au patient qu'un seul antigène tumoral au malade pour obtenir une importante activation lymphocytaire T cytotoxique. Cette utilisation est limitée par la restriction à une classe HLA et par l'identification au cours d'une biopsie par PCR de la présence de l'antigène.
3-Les vacins de 3ème génération
Les cellules dendritiques

L’utilisation des cellules dendritiques s'appuie sur le fait que ces cellules sont d’excellentes présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T dans un contexte HLA II pour les lymphocytes CD4 et HLA I pour les autres lymphocytes cytotoxiques.
Cellules tumorales modifiées
Les cellules tumorales contournent le système immunitaire en produisant des cytokines immunosuppressives, pour masquer leurs antigènes tumoraux et inhiber la réponse cytotoxique T. Le principe du vaccin par cellules tumorales consiste à injecter au malade en sous-cutanée ou en intradermique des cellules tumorales autologues irradiées dont la fonction immunitaire a été modifiée pour la rendre vulnérable aux lymphocytes T cytotoxiques. C’est ainsi que les cellules tumorales peuvent être transfectées par des cytokines comme les interleukines IL-2, 7 et 12 qui produisent des cytokines dans leur environnement, pour activer les lymphocytes T ou par du GM-CSF qui active les macrophages.

Plus de renseignements

La virothérapie oncolytique
La virothérapie oncolytique est basée sur l’utilisation d’un virus qui est conçu en laboratoire pour infecter les cellules cancéreuses sans toucher aux cellules normales. Le virus se copie lui-même à l’intérieur d’une cellule cancéreuse et finit par la tuer. Les virus peuvent aussi alerter le système immunitaire pour qu’il attaque d’autres cellules cancéreuses. Des recherches ont lieu sur le virus Zica.Pour augmenter l’efficacité de la virothérapie oncolytique, les chercheurs étudient des moyens d’empêcher le système immunitaire d’attaquer et de détruire ces virus oncolytiques. Ils ont jumelé la virothérapie oncolytique à des médicaments de chimiothérapie qui affaiblissent le système immunitaire. Ils tentent aussi de déterminer si un enrobage peut protéger le virus oncolytique de la destruction par le système immunitaire. Les chercheurs souhaitent aussi découvrir la meilleure façon d’administrer la virothérapie oncolytique. Le traitement approuvé est une injection du virus directement dans une tumeur, ce qui l’envoie là où il est nécessaire et réduit les effets secondaires potentiels. Cependant, il est possible qu’une tumeur soit difficile à cibler à cause de son emplacement et de sa nature, et il pourrait être bénéfique d’injecter le virus dans le sang afin qu’il puisse atteindre le corps tout entier. L’administration d’un traitement dans le corps entier est moins spécifique, mais peut être utile dans le cas d’un cancer qui s’est propagé ou de tumeurs multiples. Il y aurait peut-être même lieu de traiter un patient des deux façons avec un virus oncolytique. Le grand hôpital américain Duke travaille veaucoup sur la vitologie oncolytique.

INO-5401 + INO-9012 + cemiplimab inhibiteur PD1 en phase 1b /2a
Les patients atteints d'une tumeur cérébrale glioblastome multiforme (GBM) nouvellement diagnostiquée peuvent maintenant s'inscrire à un essai clinique de Phase 1b / 2a testant une combinaison d'immunothérapie triple pour le cancer. Inovio Pharmaceuticals  mène l'étude pour évaluer ses thérapies d'activation des lymphocytes T INO-5401 et INO-9012 en association avec le cemiplimab, un inhibiteur de PD-1 développé par  Regeneron Pharmaceuticals . L'INO-5401 est une immunothérapie qui code les antigènes des protéines WT1, hTERT et PSMA retrouvées à des niveaux élevés dans plusieurs types de cellules cancéreuses, mais qui sont exprimées de façon minimale dans les tissus sains. En raison de leur spécificité, ces protéines ont été désignées par le National Cancer Institute comme des priorités pour le développement de l'immunothérapie contre le cancer. Alors que l'INO-5401 code pour les protéines cancéreuses, l'INO-9012 code pour la protéine interleukine-12 (IL-12), qui déclenche l'activation et l'expansion des lymphocytes T immunitaires, stimulant la réponse immunitaire anticancéreuse. Le Cemiplimab, anciennement connu sous le nom de REGN2810 , est un inhibiteur de checkpoint immunitaire anti-PD-1 développé par Regeneron et Sanofi. Il est également utilisé pour stimuler l'activité immunitaire contre les cellules tumorales. Le nouvel essai a été conçu pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la triple association chez 50 patients atteints de glioblastome. Conduite dans 30 sites cliniques aux États-Unis, l'étude évaluera également la réponse immunitaire globale, ainsi que la survie sans progression des patients et les taux de survie globale. La raison d'être de l'étude est que la combinaison de la spécificité de l'INO-5401 avec des thérapies qui stimulent les réponses immunitaires - INO-9012 et cemiplimab - peut conduire à de meilleurs taux de réponse et de survie. Inovio s'est également associé à  Genentech  pour tester une approche similaire chez les patients atteints de cancer de la vessie . L'essai de phase 1/2 consiste à tester INO-5401 et INO-9012 en association avec l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire déjà approuvé  Tecentriq ( atezolizumab ). "Je crois que INO-5401, un produit à trois antigènes ciblant WT-1, PSMA et hTERT, offre un grand potentiel pour traiter plusieurs cancers", a déclaré J. Joseph Kim, président et PDG d'Inovio, dans un communiqué de presse . "Notre étude sur l'association INO-5401 dans le GBM, ainsi que son étude sur le cancer avancé de la vessie, représentent une opportunité importante pour Inovio et ses collaborateurs de répondre à d'importants besoins médicaux non satisfaits." Cette étude ouverte Phase1b / 2a sera menée et financée par Inovio sur la base de l'accord préétabli entre Inovio et Regeneron. L'analyse des données de l'essai, en particulier les mesures immunologiques, sera effectuée par les deux sociétés.


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