13/12/2017
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Le facteur de croissance du fibroblaste FGF




Complexe FGF-2/Héparine

Fibroblaste : cellule jeune du tissu conjonctif, qui élabore la matrice extracellulaire avant de se transformer en fibrocyte, cellule de base du tissu conjonctif.
Stroma :
Tissu conjonctif formant la charpente d'un organe ou d'une tumeur.
Héparine (gr. hépar/foie)
C'est un anticoagulant, utilisé comme tel depuis 1936. C'est un jeune étudiant américain de 2ème année Jay Mac Lean (1890-1957) de l'hôpital John Hopkins de Baltimore qui avec son professeur William Henry Howell en fit la découverte en 1916. On n'en comprendra le mécanisme qu'en 1970. Elle est neutralisée par la protamine.

Le facteur de croissance du fibroblaste FGF
Des fibroblastes produisent le collagène, l'élastine, la fibronectine, les protéoglycanes, substances situées entre les cellules, et constituants majeurs du tissu conjonctif. Le rôle le plus important des fibroblastes est de réparer les lésions dues à un traumatisme. Les fibroblastes peuvent être alternativement contractés ou relâchés par un processus dynamique sous l'influence de messagers chimiques variés. En cas d'inflammation par exemple ou tout processus dégénératif le fibroblaste joue un rôle réparateur par ses capacités de contraction et favorise la cicatrisation des plaies. FGF se compose d'au moins 24 membres codés par autant de gènes différents et ont une taille entre 155 et 268 acides-aminés. Les plus importants FGF1, acide ou a-FGF ou HBGF-1 (héparine liant), FGF-2, basique ou FGF- ou b-FGF ou HBGF-2. FGF3, 4, 5, ..24. FGF est synthétisé par les fibroblastes, les cellules endothéliales et agissent sur des récepteurs spécifiques. FGF-1 et FGF-2 ont un rôle majeur dans l'angiogenèse, le développement des tumeurs car il sont protégés de leur dégradation par l'héparine qui renforce leur activité. FGF-1 et FGF-2 ont une séquence identique de 120 acides aminés environ qui leur donne la capacité de lier l'héparine ou les protéoglycanes en sulfates d'héparanes (HSPG). Ces HSPG sont indispensables pour les liaisons avec les récepteurs FGFR.
Le b-FGF ou FGF-2
Le b-FGF exprimé sous forme d'ARN messager est produit in vitro en grande quantité dans les tumeurs. b-FGF se lie facilement avec les protéoglycanes de la membrane cellulaire, notamment le sulfate d'héparine. Le bFGF induit une diminution d'un inhibiteur de l'angiogenèse, la thrombospondine, il est retrouvé en grande quantité dans le sérum et les urines des malades cancéreux. Cette production est favorisée par la présence d'héparinase et de collagénase tumorales, qui libéreraient le b-FGF lié aux protéoglycanes péri-cellulaires. Le b-FGF a un un puissant effet mitogène par chimiotactisme sur les cellules endothéliales et les cellules fibroblastiques et musculaires lisses des vaisseaux sanguins. La suramine, inhibe l'activité du FGF-2 et réduit ainsi la néovascularisation.
FGF et ses récepteurs
Les récepteurs de FGF sont des protéines de la membrane cellulaire, au nombre de 4 et ont une activité tyrosine kinase. Il y a dimérisation du récepteur et activation de tyrosine kinase par trans-autophosphorylation qui ma déclencher le signal de mitose.
L'inhibition des 4 récepteurs
Les FGF se lient à leur récepteur par l'intermédiaire d'héparan sulfate protéoglycanes (protéines associées à la matrice extracellulaire et modifiées par l'addition d'héparan sulfate). L'inhibition des récepteurs au FGF se fait par une mutation dominante négative. Nous avons donc des FGFR-1-DN ou des FGFR-2-DN.
Les médicaments
Après le tapis de bombes de la chimiothérapie, voilà des armes plus précises, des missiles guidés. Ces traitements qui viendront en complément de la chimiothérapie et qui améliorent déjà les résultats de 50% dans les cancers du sein sont aussi très chers, de 20 à 50.000 euros/an et par patient. Les traitements les plus évolués sont les anti-EGF par anticorps.
Les médicaments anti FGF
Actuellement nous en sommes aux études, aux essais avec l'angiostatine, l'Endostatine, la Thrombospondine, la Fumagiline. La difficulté provient des nombreuses formes de ces récepteurs, souvent mutées qui peuvent dérégler l'activité du récepteur ou l'activité Tyrosine Kinase qui reste la voie la plus prometteuse pour réduire les désordres.
Des chercheurs à Bordeaux
Un groupe de chercheurs de l'Université Bordeaux 1, Miraux S., Lemière S., Pineau R, Pluderi M, Canioni P., Franconi J-M., Thaudière E. Bello L., Bikfalvi A. et Auguste P financés par l'ARC, l'INSERM et le Conseil Général d'Aquitaine se sont attaqués au rôle des FGFs et FGFRs dans les gliomes. Leur étude est publiée le 12/05/2004.
Ils ont introduit 50.000 cellules de gliomes de rats C6 dans le petit cerveau de souris au lieu de sous la peau et ont analysé l'effet sous controle de tetracycline de la croissance tumorale. Les cellules avec tetracycline étant le groupe témoin, les cellules sans tetracycline après mutation inhibitrice dominante négative par oligonucléotide exprimant FGFR2-DN est le groupe à contrôler. Les premiers résultats étaient bons, au bout de 14 jours le volume tumoral était 2 fois moindre dans le groupe à contrôler (contrôle IRM) mais après 20 jours les volumes tumoraux réels (souris sacrifiées) étaient quasiment identiques. Petite consolation les cellules en apoptose (mort), étaient plus nombreuses dans le groupe exprimant FGFR2-DN. Le nombre des vaisseaux dans la tumeur était aussi légèrement inférieur dans le groupe FGF2-DN. 2 souris mortes dans le groupe FGF2-DN au lieu de 4 dans le groupe témoin. Les auteurs concluent hativement sur des résultats assez décevants que l'inhibition de l'activité FGF peut représenter une thérapie alternative intéressante avec la chimiothérapie classique.La livraison par adénovirus, d'un petit fragment d'ARN ciblant le facteur de croissance bFGF a réduit la phosphorylation de STAT3, induit la dépolarisation des mitochondries et induit l'apoptose des cellules de gliome

GFME 13/09/2011 n° 353
Article original
Auteurs : Liu J, Xu X, Feng X, Zhang B, Wang J.,
Résumé
Le glioblastome a un pronostic sombre essentiellement dû à sa prolifération agressive dans le cerveau générée par les mécanismes moléculaires complexes. Une cible prometteuse dans le glioblastome est le facteur de croissance du fibroblaste de base (bFGF) qui correspond avec la croissance, la progression et la vascularisation des gliomes malins humains.. Précédemment, nous avons rapporté une activité antitumorale considérable effectuée par le pransport par adénovirus ciblant bFGF d'un petit fragment d'ARN importun (  (Ad-bFGF-siRNA) dans un gliome, in vitro et in vivo. Cependant, les mécanismes d'action sont inconnus. Le facteur de transcription STAT3 ( Signal transducer and activator of transcription 3) est souvent actif dans le glioblastome et correspond positivement avec les grades des gliomes. De plus, STAT3 est un carrefour de convergence de plusieurs chemins de la signalisation activé par des facteurs de croissance multiples comme un facteur de la transcription spécifique, et/ou cytokines. Par conséquent, nous avons supposé que l'inhibition de la prolifération et énumération de l'apoptosis par Annonce BFGF-SiRNA peuvent résulter de l'interruption de phosphorylation STAT3. Dans notre étude courante, nous avons trouvé cela dans les cellules de gliome U251, Ad-bFGF-siRNA met un obstacle à l'activation d'ERK1/2 et JAK2, mais pas de Src, de réduction de IL 6, réduit la phosphorylation de STAT3, baisse les niveaux en 'aval de la Cycline D1 et de Bcl-xl, et finalement il en résulte une réduction brutale de l'activité mitochondriale et une augmentation de l'apoptose mitochondrie-apparenté. Nos résultats offrent un nouveau mécanisme potentiel, Ad-bFGF-siRNA comme thérapie génétique pour les gliomes. À notre connaissance, c'est la première fois que l'on observe une régression de bFGF en utilisant la livraison par adenovirus, d'un fragment de siRNA sur bFGF et l'obtention des mécanismes sous-jacents. Par conséquent, cette découverte peut ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des glioblastome.
Pubmed : 21906308



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