13/12/2017
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BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)



BRAF

Les mutations d'un gène ( BRAF ) prédisent la sensibilité à une classe nouvelle de médicaments du cancer

Une équipe de chercheurs conduite par des scientifiques du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a découvert qu'une nouvelle classe de médicaments est efficace chez des patients ayant des mutations du gène BRAF. BRAF est une protéine qui joue un rôle central dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses et qui est mutée chez la majorité des patients ayant un mélanome et chez une minorité de patients ayant un cancer du colon, du sein, et des poumons.
Une équipe de chercheurs conduite par des scientifiques du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a découvert qu'une nouvelle classe de médicaments est efficace chez des patients ayant des mutations du gène BRAF. Les résultats, disponibles dans une pré publication on line du journal Nature, montrent qu'il y a là une thérapie potentielle chez les patients dont les tumeurs contiennent cette mutation.
Les chercheurs ont trouvé que les médicaments qui inhibent une protéine appelaient MEK inhibaient sélectivement la croissance de tumeurs cancéreuses qui ont une mutation du gène BRAF. Un de ces médicaments, PD0325901 (développé par le laboratoire Pfizer), est maintenant testé chez des patients porteurs d'un mélanome, d'un cancer du colon, du sein, et des poumons. En outre, en ré - analysant les données de plus de 42.000 patients testés par l'institut National du cancer, les investigateurs ont identifié un petit nombre d'autres combinés qui eux aussi inhibent sélectivement les tumeurs qui ont une mutation BRAF. Le mécanisme d'action de certains de ces combinés doit encore être déterminé, mais plusieurs de ces combinés plus efficaces étaient aussi inhibiteurs de la protéine MEK .
Selon l'auteur principal, le Dr. Neal Rosen, Professeur de Médecine, toutes les tumeurs ayant une mutation BRAF et certaines ayant une mutation RAS sont sensibles aux médicaments qui inhibent MEK. Traduire ces résultats en stratégie pour traiter des patients dont les tumeurs sont dépendantes de ce changement génétique spécifique est le prochain pas, et des essais clinique sont actuellement en cours.

La protéine RAS
La croissance cellulaire nécessite les étapes suivantes pour la cellule en division. A la surface, le facteur de croissance dimérise le récepteur et active celui-ci par phosphorylation. Après activation du récepteur, on active la voie des protéines G et des phospholipases. Dans la membrane la protéine Ras n’est pas active, elle est sous forme GDP, mais sous l’effet de la stimulation par le facteur de croissance, par transfert de phosphore elle prend une forme active GTP. Ras est donc une protéine intermédiaire entre les récepteurs et les facteurs de transcription de l'ADN. Il en existe trois variétés différentes, H-Ras, K-Ras et N-Ras. La plus connue est la protéine p21Ras avec deux formes, celle liée au GTP (forme active), et celle liée au GDP (forme inactive). Ras GTP active la protéine Raf par une phosphorylation. A son tour Raf phosphoryle les MAPk ou Mitosis Activating Protéine Kinases

L'activité de BRAF induit des gliomes chez les souris quand il est combiné avec la perte Ink4a/Arf ou l'activation de Akt
J P Robinson1, M W VanBrocklin1, UN R Guilbeault1, D L Signorelli1, S Brandner2 et S L Holmen1
Département du Développement, Nevada Cancer Institut, Las Vegas, NV, USA,
Division de Neuropathologie, Département de Maladie Neurogénérative, Collège d'Université Londres, Institut de Neurologie, Londres, ROYAUME-UNI,
Professeur SL Holmen, Département du Développement de la Drogue, Nevada Cancer Institut, Un Chemin de la Percée, Laboratoire 3, Las Vegas, NV 89135, USA,. E-mail:
sholmen@nvcancer.org

Publié en ligne le 26 octobre 2009.
Des mutations dans les récepteurs tyrosine kinase (RTK) du récepteur du facteur de croissance épidermique EGFR, du récepteur du facteur de croissance plaquette dérivé, PDGFR, MET et ERBB2, qui résulte d'une sous activation en aval de RAS/RAF/MEK/ERK des MAPs kinase et du chemin PI(3)K/Akt, est trouvé dans presque tout les gliomes de haut grade et la signalisation MAPK (activateur de mitose protéine kinase) est nécessaire pour l'entretien d'une activité soutenue du gliome. De plus, BRAF a subi une mutation dans la majorité des gliomes de bas grade et son expression et son activité est augmentée considérablement dans la majorité de gliomes de haut grade. Bien que l'importance de RTKs et de RAS comme chemin de signalisation dans le développement des gliomes ait été montrée, le rôle de BRAF doit être encore précisé. Nous avons évalué l'effet de l'activation de BRAF dans la formation des gliomes en utilisant un retro virus ASLV (Avian Sarcoma Leukosis Virus) qui se colle à l'accepteur par le système RCAS/TVA pour transférer des gènes qui chiffrent des formes activées de BRAF, KRas, Akt, Cre, Nestin, exprimant les cellules neurales ancestrales dans les souris Ink4a/Arflox/lox in vivo. Bien que l'activation BRAF seul n'est pas suffisant pour une tumorigénèse, la combinaison de BRAF activé et Akt ou BRAF avec la perte Ink4a/Arf assure la formation cancéreuse. De façon intéressante, l'activité de BRAF produit des gliomes avec des caractéristiques semblable à KRas activé dans le contexte d'Akt mais pas avec la perte Ink4a/Arf. Nos études montrent un rôle pour l'activation de BRAF et sa signalisation dans le développement des gliomes comme une cible potentielle pour la thérapie des gliomes.

BRAF mutée aussi dans les gliomes
B-Raf, aussi appelé c-Rmil, est un Serine/Threonine protéine kinase de la famille Raf qui inclut Raf-1 et A-Raf. B-Raf est impliqué dans la transduction du signal mitogène de la membrane cellulaire au noyau. Composé de trois regions, CR1, CR2, CR3, B-Raf est exprimé à l'origine dans le cerveau et dans le système nerveux. Il a été observé que MAPK est activé par B-Raf en réponse au facteur de croissance des nerfs. Plus de 60% des mélanomes malins ont une mutation specifique, B-Raf (V599E) qui leur donne une activité kinase. Des Mutations dans B-Raf ont aussi été identifiées dans les cancers du poumon, les gliomes.


Les essais cliniques sur les gliomes
BRAF est une protéine qui joue un rôle central dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Cette protéine est mutée dans le mélanome, le cancer du colon, du sein, et des poumons. Toutes les tumeurs ayant une mutation BRAF et certaines ayant une mutation RAS sont sensibles aux médicaments qui inhibent MEK. Des essais cliniques sont actuellement en cours. Les FTI, inhibiteurs de farnesyl transferase, Ras, Raf, Mek, Erk, Tififarnib (Zarnestra-R11577), Lonafarnib, Sorafenib qui bloque le passage Raf vers Mek. Les médicaments qui inhibent Mek inhibent sélectivement la croissance de tumeurs cancéreuses qui ont une mutation du gène BRAF. Un de ces médicaments, PD0325901 (développé par le laboratoire Pfizer), est maintenant testé chez des patients porteurs d'un mélanome, d'un cancer du colon, du sein, et des poumons et prochainement le glioblastome.
GFME
Les protéines kinases de la famille Raf
Parmi les multiples voies de signalisation induites par l'oncoprotéine Ras, la voie Raf/MEK/ERK joue un rôle primordial au cours du processus oncogénique. L'utilisation de cultures embryonnaires de neurorétine aviaire (NR) a permis à notre laboratoire (Institut Curie) d'apporter une contribution significative à l'étude de cette voie. Nous avons notamment identifié et caractérisé le protooncogène BRAF, codant une sérine/thréonine kinase de la famille Raf, grâce à sa transduction rétrovirale (Marx et al., 1988; Peyssonnaux & Eychène, 2001). Notre projet de recherche actuel s'intéresse au rôle et à la régulation des kinases de la famille Raf et plus particulièrement des isoformes de B-Raf. Depuis 2002, le rôle essentiel de B-Raf au cours de l'oncogenèse a été confirmé grâce à la mise en évidence de l'existence de mutations activatrices de ce gène dans un nombre significatif de tumeurs humaines, avec en particulier une incidence de plus de 40% dans le mélanome et le carcinome papillaire de la thyroïde. L'implication de B-Raf dans les processus oncogéniques représente actuellement l'un des axes de notre projet de recherche et nous a conduits à établir des collaborations avec différents laboratoires de l'Institut Curie, de l'Institut Gustave Roussy et de l'INSERM.
1.1. Rôle et régulation des isoformes de B-Raf
Bien que le lien entre la voie de signalisation Ras/B-Raf et l'oncogenèse soit clairement établi à présent, les mécanismes de régulation de l'activité de la kinase B-Raf, en particulier par les processus de phosphorylation, restent encore mal connus. Notre équipe a montré que B-Raf présentait des différences originales par rapport aux autres protéines de la famille Raf (Peyssonnaux & Eychène, 2001). En particulier, le gène BRAF code de multiples isoformes présentant une expression tissu spécifique et résultant, entre autres, de l'épissage alternatif de deux exons (8b et 9b) localisés en amont du domaine kinase de la protéine. Nous avions montré que la présence de ces séquences alternatives modulait les propriétés biochimiques et oncogéniques de la protéine B-Raf (Papin et al., 1998). Nous avons caractérisé les mécanismes moléculaires responsables de ces différences d'activités induites par la présence des exons 8b et 9b (Hmitou et al., 2007).
Le modèle de régulation généralement admis pour les protéines Raf fait intervenir des interactions intramoléculaires entraînant une autoinhibition du domaine catalytique carboxyterminal par le domaine régulateur aminoterminal. Cette interaction peut être levée par la liaison à Ras, lorsque cette GTPase est liée au GTP.




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