13/12/2017
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HGF, facteur de croissance hépatocytaire, c-Met son récepteur


c-Met

c-MET ou HGFR

HGF, facteur de croissance des hépatocytes (cellules du foie)
C' est un agent mitogène des hépatocytes.
 HGF est produit par les cellules stromales, et stimule la prolifération des cellules épithéliales, la motilité, la morphogenèse et l'angiogenèse dans divers organes par phosphorylation de
la tyrosine de son récepteur, c-Met ou HGFR. La neutralisation de HGF conduit à une hypoplasie de nombreux organes, ce qui indique que les signaux HGF sont essentiels pour le développement des organes. HGF endogène est nécessaire pour l'auto-réparation des foies blessés, les reins, les poumons et ainsi de suite. Mais HGF exerce aussi des effets protecteurs sur des organes épithéliaux et non épithéliaux (y compris le cœur et le cerveau) via des signaux anti-apoptose et anti-inflammatoires. Dans les tumeurs de cerveau, les concentrations plasmatiques de HGF augmentent de façon significative alors que des inhibiteurs de HGF conduisent à des résultats anti-tumoraux. HGF, HGFR-c-MET, STAT3 font l'objet d'études importantes sur le glioblastome surtout l'équipe du grand centre MD Anderson.
Les essais cliniques sur HGF
(06/2012), phase II, Etats-Unis, Europe, France, Bron, Lille, Marseille, Montpellier, Nancy, Paris, Saint-Herblain, Toulouse, double aveugle, placébo, multicentrique,  placébo+Avastin versus onartuzumab+Avastin, versus onartuzumab+placebo sur Glioblastome récurrent
Onartuzumab (Metmab) est un inhibiteur de c-Met et de HGF. Avastin est un anti-angiogénique qui inhibe VEGF. Laroche, promoteur de l’essai est le fabricant des deux médicaments.
 

Essai peu concluant avec AMG 102
37ème dossier Asco 2008
2051-AMG 102, un ihibiteur du facteur d'augmentation hépatocytaire sur glioblastome en récidive. D. A. Reardon
Citation: J Clin Oncol 26: 2008 (mai 20 suppl; abstr 2051) 
Author(s): D. A. Reardon, T. F. Cloughsey, J. J. Raizer, J. Laterra, D. Schiff, Yang X., E. Loh, P. Y. Wen,, 

Résumé : 
HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor) est un facteur de croissance d'origine mésenchymateuse, à récepteur tyrosine kinase C-METimpliqué dans la pathogénie du glioblastome à travers une boucle autocrine, responsable de la survie cellulaire, l'invasion, la migration, et l'angiogenèse. Dans cet essai de phase 2, nous étudions AMG 102, un antcorps humain, IgG2, qui vise et neutralise sélectivement HGF/SF. AMG 102 a été administré aux malades avec glioblastome en rétour pour répartir sa sécurité et son efficacité. 
Méthode : 
Les malades avec maladie mesurable et moins de 3 rechutes ou de thérapies systémiques antérieures ont été traitées avec AMG 102 par infusion toutes les 2 semaines jusqu'à progression ou événement adverse intolérable, ou retrait volontaire du consentement. La première cohorte à 10mg/kg de 20 malades serait étendue à 40 malades si plus d'1 réponse (y compris réponses mineures) était observée à la semaine 9. Le point final était le taux de réponse selon les critères de Macdonald.
Résultats :
Ce rapport décrit les premiers 20 malades qui ont reçu AMG 102 à 10 mg/kg, 15 hommes, âge moyen 48 ± 12 ans, 19 ± 10 mois depuis le diagnostic, médiane de 2,5 (gamme, 1-3) de thérapies systémiques antérieures. Les données de 18 malades sont disponibles, malade avait une réponse partielle et reste sur étude après 227 jours1 avait une réponse mineure mais a été retiré après 161 jours pour un oedème périphérique. 2 malades avaient lamaladie stable, 1 malade a été retiré après 219 jours (oedème périphérique), et les autres ont été retirés après 88 jours (thrombose de la veine profonde. 14 malades avaient la maladie progressive. 5 malades ont eu des niveaux 3 ou 4 d'événements adverses traitement-apparentés (AEs), oedème périphérique (n = 2), hypophosphatémie (n = 3), et DVT (n = 1). Des Niveaux 1 ou 2 d'évènements adverses AEs traitement-apparenté ont été rapportés chez plus de 2 malades ont inclus la nausée (n = 3), la diarrhée (n = 2), la fatigue (n = 5), la dyspnée (n = 2), et la peau sèche (n = 2). Aucun mort traitement-apparenté n'a été rapporté. Un autre essai a été ouvert à une seconde cohorte de 20 malades à 10 mg/kg.
Conclusions : 
AMG 102 a paru être bien toléré à 10 mg/kg en IV toutes les 2 semaines Q2W dans cette population lourdement prétraitée. Ces résultats, en utilisant un antocorps très spécifique pour HGF/SF, suggère que chez les malades avec glioblastome en retour, une sous-population de malades peut être dépendante de l'axe C-MET/HGF/SF.

Les médicaments antagonistes de HGF ou HGFR
L2G7
L2G7 a été développé par l'équipe du Dr. Kim's pour empêcher les activités du facteur de croissance de hepatocyte (HGF). HGF est connu pour être une cible prometteuse dans les thérapie contre le cancer en vertu de ses actions multiples qui favorisent la malignité tumorale. HGF stimule la division des cellules tumorales, favorise l'angiogenèse (formation de vaisseaux sanguins) et augmente la résistance des cellules tumorales aux agents toxiques tels que la chimiothérapie et la radiothérapie. Dans cette étude, des cellules tumorales ont été injectées sous la peau et dans le cerveau pour évaluer spécifiquement des réponses antitumorales dans le système nerveux central. Le système nerveux central est un endroit souvent protégé contre les thérapies de cancer par "la barrière hématoméningée," qui pouvait probablement limiter les effets de la thérapie de MAb sur des tumeurs situées dans le cerveau. Le traitement de L2G7 a été donné aux souris deux fois par semaine. Dans une expérience, les chercheurs ont retardé volontairement le traitement d'un sous-ensemble de souris pendant 18 jours pour déterminer l'effet de L2G7 sur des tumeurs plus avancées dans le cerveau. À ce moment-là, la taille moyenne de tumeur qui avait atteint 26,7 mm3, s'est rétrécieà 11,7 mm3 après seulement 3 doses de L2G7.


Rilotumumab
Asco 2012

2074-Essai de phase II de rilotumumab+bevacizumab (BEV) chez des malades avec gliome malin récurrent. Duke Etats-Unis.
Duke University Medical Center, Durham, NC 
L'article original :
Résumé : 
Le pronostic de gliome malin MG récurrent reste pauvre avec une survie médiane de 3-9 mois. Peu de résultats avec des traitements sont disponibles et les taux de réponse ont été inférieurs à 20% avec une survie sans progression à 6 mois (PFS-6 mois) inférieure à 9-16%. Le pronostic pauvre est dû à la capacité du gliome malin MG d'induire une prolifération vasculaire et une invasion. MG a une abondance de néo-vascularisation et des niveaux élevés du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). BEV, un anticorps à VEGF, est l'agent le plus actif testé actuellement pour MG récurrent avec un taux de la réponse de 21,2%. Rilotumumab est un anticorps monoclonal humain qui bloque le facteur de croissance de l'hépatocyte humain (HGF) et son récepteur c-Met. La signalisation HGF/c-Met joue un grand rôle dans la tumorigenèse du gliome malin MG qui induit l'angiogenèse et l'expression de facteurs autocrines angiogéniques supplémentaires tels que VEGF. La combinaison nouvelle de rilotumumab (inhibiteur C-Met) avec un médicament anti-VEGF comme bevacizumab peuvent bloquer l'invasion vasculaire et la prolifération de la tumeur par une action synergétique d'inhibition. 
Méthodes :
Un essai en 2 étapes a été utilisé pour répartir le taux de la réponse radiographique avec au moins 3 réponses exigées pour la première étape. Les points secondaires étaient la PFS, la survie totale (OS) et la toxicité. Les malades avec MG, BEV-Naïfs récurrents ont reçu rilotumumab à 20 mg/kg + BEV à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 28 jours après la chirurgie. Une IRM de cerveau a été obtenue après chaque cycle. 
Résultats :
15 des 19 malades exigé pour la première étape ont été inscrits. 10 (67%) était des hommes, âge médian 50 ans. 73% ont reçu = 2 régimes antérieurs et 46% avaient = 2 progressions antérieures. La meilleure réponse, 1 patient (7%) avec réponse complète, 2 patients (13%) réponse partielle, 8 patients (53%) maladie stable, 1 (7%) maladie progressive avec 20% (3/15) non-évaluables en raison de l'interruption précoce pour toxicité. La PFS médiane était de 3,9 mois (1 mois, 7,1 mois) avec une PFS- 6 mois de 25,4% (6,4, 50,5) et OS à 6 mois de 68,3% (34%, 87,1%). Les toxicités figurent ci- dessous. L'augmentation du poids de la moyenne maximale sur tous les cycles était de 6,3% (SD ± 6.09).  
Conclusions :
Rilotumumab + BEV est un régime actif dans le gliome malin MG récurrent. La toxicité aura besoin d'être conduite attentivement.

L'échappement thérapeutique à Avastin, la piste c-Met
Avastin est un antiangiogénique efficace sur les tumeurs de cerveau qui est standardisé en seconde ligne aux Etats-Unis en cas de récivive au traitement standard de Temodal (témozolomide). Mais sa fenêtre d'action est réduite à 3-18 mois en raison de l'activité de la tumeur pour contourner cet obstable. On pense qu'ayant épuisé la piste VEGF, la tumeur utilise la voie HGF par son récepteur c-Met. Des essais sont actuellement en cours pour confirmer l'hypothèse en ajoutant au Bevacizumab (Avastin) un inhibiteur de c-Met comme AMG 102.

Régulation du facteur de croissance hépatocytaire HGF par activation c-Met avec ΔEGFR en médiateur dans les cellules de glioblastome
GFME 31/01/2013 n°421
Article original

Source :
Garnett J, Chumbalkar V, Vaillant B, Gururaj AE, Colline KS, K Latha, Yao J, Priebe W, H Colman, Elferink LA, Bogler O., Département de Neurochirurgie, Université du Texas MD Anderson Cancer Centre, Houston, Texas
Résumé
Le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes HGFR encodé par le gène c-Met et la version mutée du facteur de croissance épidermique EGFRvIII ou ΔEGFR sont fréquemment surexprimés dans les glioblastomes (GBM) et cela encourage la tumorigenèse. Les mécanismes qui conduisent à l'élévation du facteur de croissance des hépatocytes, HGF dans les glioblastomes GBM ne sont pas bien compris. Nous avons découvert de fortes expressions coordonnées d'ARN messager, ARNm de HGF et c-Met dans le mésenchyme des glioblastomes GBMs, une sous-classe associée avec une pauvre réponse aux traitements et une survie totale faible. Dans une lignée cellulaire de glioblastome GBM HGF/c-Met dépendante, le déclin de l'expression de HGF, par ARN inhibiteur ou SU11274, a rendu silencieux c-Met. Le silence de c-Met décroit la formation des colonies ancrage-indépendantes et augmente la survie des souris greffées en intracrânien par des xénogreffes de glioblastome GBM. Logiquement avec ces conclusions, l'activation c-Met par ΔEGFR a aussi élevé l'expression de HGF, et l'inhibition de ΔEGFR avec AG1478 a réduit des niveaux de HGF. De façon intéressante, l'expression c-Met a été exigée pour la production HGF avec ΔEGFR en médiateur, augmentation ancrage-indépendante, et tumorigène in vivo, suggérant que ces chemins sont associés les uns aux autres. En utilisant la spectrométrie de masse, et un anticorps de STAT3, Y705, on réduit la signalisation c-Met. La suppression de la phosphorylation de STAT3 avec WP1193 a réduit l'expression de HGF dans les cellules de glioblastome exprimant ΔEGFR, alors que constitutivement, STAT3 actif a secouru partiellement l'expression de HGF et la formation de colonies dans les cellules exprimant ΔEGFR avec réduction de c-Met.
Conclusions:
Ces résultats suggèrent que l'axe de signalisation c-Met/HGF est rehaussé par ΔEGFR à travers l'augmentation de HGF, STAT3-dépendante augmentée et que viser c-Met dans les glioblastomes peut être une stratégie importante pour une thérapie.
PMID: 23359207
Article pubmed

Vocabulaire :
Facteur de croissance des hépatocytes HGF :  
HGF, facteur de croissance des hépatocytes (cellule du foie), est une famille de protéines qui stimulent la prolifération des hépatocytes et qui rendent mobiles certaines cellules épithéliales. Pour ce rôle, ce facteur est aussi appelé facteur de dispersion. HGF est le seul ligant connu du récepteur MET;
c-Met : c-Met (MET ou MNNG HOS Transforming gene) est un proto-oncogene sur le chromosome 7, 7q31,  qui encode pour une protéine, le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes, HGFR.
ΔEGFR : Le facteur de croissance épithélial, EGF a une forme mutée, une délétion des exons 2-7, connue sous le nom de EGFRvIII, EGFR* or ΔEGFR. EGFRvIII est tumorigène dans les gliomes, réduisant l'apoptose et accroissant la prolifération cellulaire.
STAT3 : Signal transducer and activator of transcription 3, ou  STAT3, est un facteur de transcription encodé par le gène  STAT3 sur le chromosome 17, 17q21.

Actualité n° 575 du 31/08/2016
Article original


Changements dans l'exprression de PlGF et MET-HGF entre les glioblastomes initiaux et récurrents.

Auteurs : Tabouret E1,2, Denicolai E3, Delfino C3, Graillon T3,4, Boucard C5, Nanni I6, Padovani L7, Pr.Figarella-Branger Dominique 3,8, Pr. Olivier Chinot 3,5,. 1Aix Marseille Univ, 13284, Marseille, France. emeline.tabouret@gmail.com. 2 Départment de Neuro-Oncologie, APHM, Hôpital Timone, 264, rue Saint Pierre, 13005, Marseille, France. emeline.tabouret@gmail.com. 3 Aix Marseille Univ, 13284, Marseille, France. 4 Départment de Neuro-Chirurgie, APHM, Hôpital Timone, 13005, Marseille, France,. 5 Départment de Neuro-Oncologie, APHM, Hôpital Timone, 264, rue Saint Pierre, 13005, Marseille, France. 6 Transfer Laboratoire, APHM, Hôpital Nord, 13015, Marseille, France,. 7 Départment de Radiothérapie, APHM, Hôpital Timone, 13005, Marseille, France,. 8 Départment d'Anatomopathologie, APHM, Hôpital Timone, 13005, Marseille, France,.

Résumé :
L'angiogenèse est une des caractéristiques clés du glioblastome (GB). Cependant, l'utilisation de médicaments anti angiogéniques dirigés contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) était limitée car face à une résistance. Les voies MET/HGF et PlGF sont impliquées dans les mécanismes d'échappement alternatifs à la voie VEGF. Notre objectif était explorer les changements potentiels et l'expression de MET/HGF et PlGF, en les comparant, au diagnostic initial et à la récidive après radiochimiothérapie de temozolomide (RT/TMZ). Les tumeurs congelées, 2 par 2, chirurgie initiale et chirurgie à la récidive après radio chimiothérapie étaient disponibles pour 28 malades. Les expressions d'ARN de PlGF, MET, et les gènes HGF ont été analysés par RT-qPCR. L'expression de PlGF a diminué considérablement à la récidive, alors que l'expression de MET a montré une augmentation considérable à la récidive. Les expressions des ARN de MET et HGF ont correspondu de façon considérable tant à la chirurgie initiale qu'à la récidive. Le profil évolutif de MET (augmentation contre régression) a été associé avec la survie sans progression PFS comme avec la survie totale OS et le profil évolutif de HGF a été associé avec la survie sans progression PFS à la récidive. La récidive d'un glioblastome après la radio-chimiothérapie peut être associée avec une variation dans l'expression de PlGF et MET. Ces résultats contribuent pour suggérer une modification du traitement antiangiogénique entre le diagnostic initial et la récidive.

Pubmed :  27566180

PIGF, facteur de croissance placentaire

Le facteur de croissance placentaire (donc l’abréviation courante est PlGF pour placental growth factor) est une glycoprotéine, 46-50 kDa appartenant à une sous famille de facteur de croissance vasculaire. facteur de croissance dont le gène est situé sur le chromosome 14 humain. Il est exprimé dans le cytotrophoblaste et le syncitiotrophoblaste.  It exists 2 isoformes, PlGF-1 et PIGF -2. Pendant la grossesse, son taux sanguin augmente chez la mère jusque la 30ème semaine d'aménorrhée. Un niveau bas de cette protéine est corrélé avec un risque de survenue d'une pré-éclampsie, maladie caractérisée par l'association d'une hypertension artérielle (HTA) , d'une protéinurie, d'une prise de poids avec oedèmes. Elle plus fréquente en cas de grossesses gémellaire et de première grossesse. et le dosage est d'autant plus bas que la pré-éclampsie est sévère, constituant un indice pronostique. Son taux est très sensible et a une bonne valeur prédictive négative. Sa spécificité est plus faible.

 

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