24/05/2021
GFME ASCO 2021 2001/2040
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ASCO 2021 présentations n°2001-2040 des tumeurs de cerveau

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2007- Olaparib dans le gliome récurrent de haut grade mutant IDH (OLAGLI).

Auteurs : Francois Ducray, Marc Sanson, Olivier L. Chinot, Maxime Fontanilles, Romain Rivoirard, Laure Thomas-Maisonneuve, Stephanie Cartalat, Emeline Tabouret, Alice Bonneville-Levard, Amelie Darlix, Roxana Ameli, David Meyronet, Francois Gueyffier, Laurent Remontet, Delphine Maucort -Boulch, Caroline Dehais, Jerôme Honnorat, Réseau POLA; Service de Neuro-oncologie, Hôpital Neurologique

Arrière-plan :
Il est nécessaire de développer de nouveaux traitements dans les gliomes de haut grade mutants IDH récurrents après radiothérapie et chimiothérapie. Sur la base d'études précliniques montrant que les tumeurs mutantes IDH pourraient être vulnérables à l'inhibition de PARP, nous avons lancé une étude de phase II pour tester l'efficacité de l'olaparib (Lynparza) en monothérapie dans cette population.

Méthodes :

Des adultes présentant des gliomes mutants IDH de haut grade récidivants après radiothérapie et au moins une ligne de chimiothérapie alkylante (PCV ou TMZ), KPS> 60, fonction organique normale ont été recrutés. Le critère d'évaluation principal était de 6 mois de SSP selon les critères RANO. Les patients ont été traités par l'olaparib 300 mg deux fois par jour. Nous avons utilisé un plan Fleming à un étage avec p0 = 30%, p1 = 50%, un taux d'erreur unilatéral de type I de 5% et une puissance de 80%.

Résultats :
35 patients atteints de gliomes mutants IDH récurrents (mutant IDH1R132H n = 32, autre mutation IDH n = 3, 1p / 19 codé n = 16, 1p / 19q non codé n = 14) ont été recrutés (gliomes de bas grade transformés de manière maligne n = 21, gliomes anaplasiques n = 8, glioblastomes n = 6). Le délai médian depuis le diagnostic était de 7,4 ans (1 à 22 ans), le délai médian depuis la radiothérapie était de 2,8 ans (0,6 à 18 ans), le nombre médian de lignes de chimiothérapie précédentes était de 2 (1 à 5). Avec un suivi médian de 11 mois, 30 patients avaient arrêté le traitement en raison d'une progression tumorale et 2 patients étaient toujours sous traitement 16 à 18 mois après le début du traitement. À 6 mois, 11/35 patients étaient sans progression (31%). Selon les critères RANO, basés sur l'analyse des enquêteurs locaux, 2 patients (5%) ont eu une réponse partielle et 14 patients une maladie stable (37%) avec une durée médiane de réponse de 9 mois (4-18 mois +). La SSP et la SG médianes étaient de 2,3 et 15,9 mois et étaient similaires chez les patients 1p / 19q codés et non codés. Un événement indésirable de grade 3 lié à l'olaparib a été observé chez 5 patients (14%, lymphopénie n = 3, fatigue n = 2, diarrhée n = 1) et un grade 2 chez 15 patients (43%), consistant le plus souvent en fatigue ( 23%), troubles gastro-intestinaux (20%) et lymphopénie (20%). Aucun patient n'a arrêté définitivement l'olaparib en raison d'effets indésirables. consistant le plus souvent en fatigue (23%), troubles gastro-intestinaux (20%) et lymphopénie (20%). Aucun patient n'a arrêté définitivement l'olaparib en raison d'effets indésirables. consistant le plus souvent en fatigue (23%), troubles gastro-intestinaux (20%) et lymphopénie (20%). Aucun patient n'a arrêté définitivement l'olaparib en raison d'effets indésirables.

Conclusions :

Dans cette population fortement prétraitée de gliomes récurrents mutants IDH, la monothérapie par l'olaparib a été bien tolérée et a entraîné une certaine activité soutenant son évaluation en association avec une chimiothérapie alkylante dans les gliomes mutants IDH récurrents dans les études futures. Informations sur les essais cliniques: NCT03561870

2008 : Impact de l'inhibition du mutant IDH (mIDH) sur l'hydroxyméthylation de l'ADN, la fonction des cellules tumorales et le microenvironnement immunitaire de la tumeur (TIME) dans le gliome de grade inférieur m IDH1 réséqué (LGG).

Auteurs: Min Lu, Timothy Francis Cloughesy, Patrick Y. Wen, Ania Tassinari, Sung Choe, Dongwei Zhu, Islam Hassan, Lori Steelman, Shuchi Sumant Pandya, Bin Wu, Ingo K. Mellinghoff; Agios Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA; Centre médical Ronald Reagan UCLA, Los Angeles, Californie; Institut du cancer Dana-Farber, Boston, MA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Arrière-plan :
Des mutations somatiques dans IDH1 et IDH2 se produisent dans ̃80% et ̃4% des LGG, respectivement, favorisant la tumorigenèse via des niveaux accrus de l'oncométabolite D-2-hydroxyglutarate (2-HG). Le vorasidenib (VOR; AG-881) est un double inhibiteur oral, pénétrant dans le cerveau, de mIDH1 / 2; L'ivosidénib (IVO; AG-120) est un inhibiteur oral de premier ordre de la mIDH1. Dans cette étude périopératoire en cours, le traitement par IVO / VOR a réduit les taux de 2-HG dans les tumeurs réséquées par rapport aux tumeurs témoins non traitées chez les patients (pts) atteints de LGG (NCT03343197; Mellinghoff SNO 2019). Nous avons évalué l'impact biologique de la suppression du 2-HG sur les tumeurs et le TEMPS.

Méthodes :
Les Pts (n = 49) avec des LGG mIDH1-R132H récurrents, non améliorants, éligibles à la résection ont été randomisés en IVO (500 mg QD / 250 mg BID), VOR (10/50 mg QD), ou sans traitement, pendant 4 semaines préopératoire. Les échantillons de tissus tumoraux prélevés lors de la chirurgie ont été évalués dans des analyses génomiques (n = 42), transcriptomiques (n = 42) et immunohistochimiques (IHC; n = 43). Un test t non apparié a été utilisé pour les comparaisons statistiques.

Résultats :

Une suppression optimale du 2-HG (post-traitement 2-HG en dessous de la limite supérieure des niveaux de 2-HG dans un ensemble de référence de 15 échantillons de type sauvage [wt] IDH) a été observée dans 23 des 40 pts, dont 9 (90%) pts recevant 50 mg de VOR une fois par jour et 6 (50%) recevant 500 mg par IVO une fois par jour. Parmi les échantillons avec des données de biomarqueurs valides, ceux avec une suppression optimale du 2-HG (n = 21) ont montré une régulation à la hausse de l'expression génique liée à la différenciation neurale, mais une régulation à la baisse de l'expression génique liée à la souche, par rapport à ceux avec une suppression sous-optimale du 2-HG (post-traitement 2-HG au-dessus de la limite supérieure des niveaux de poids IDH 2-HG; n = 17; p <0,01). L'analyse IHC du marqueur de prolifération Ki-67 a montré une diminution ̃2 fois des cellules Ki-67 – positives dans les échantillons avec une suppression optimale du 2-HG (moyenne de 2,7%; n = 22) par rapport à ceux avec une suppression sous-optimale (5,8%; n = 16; p <0,05). L'analyse épigénétique a révélé une augmentation de ̃2 fois les niveaux moyens de 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) dans les échantillons avec une suppression optimale (0,36%; n = 17) vs sous-optimale de 2-HG (0,2%; n = 15; p <0,05), suggérant une inversion de l'inhibition de TET2. L'analyse IHC du TIME a révélé des augmentations des taux moyens de lymphocytes infiltrant les tumeurs CD3 + et CD8 + dans les échantillons avec une suppression optimale (1,05% [CD3] / 0,22% [CD8]; n = 22) par rapport à une suppression sous-optimale de 2-HG (0,44% [CD3] / 0,07% [CD8]; n = 16; p <0,05). La suppression optimale de 2-HG était associée à une régulation positive de l'expression génique liée à la signalisation de l'interféron de type I et à la présentation de l'antigène (p <0,01). L'analyse IHC du TIME a révélé des augmentations des taux moyens de lymphocytes infiltrant les tumeurs CD3 + et CD8 + dans les échantillons avec une suppression optimale (1,05% [CD3] / 0,22% [CD8]; n = 22) par rapport à une suppression sous-optimale de 2-HG (0,44% [CD3] / 0,07% [CD8]; n = 16; p <0,05). La suppression optimale de 2-HG était associée à une régulation positive de l'expression génique liée à la signalisation de l'interféron de type I et à la présentation de l'antigène (p <0,01). L'analyse IHC du TIME a révélé des augmentations des taux moyens de lymphocytes infiltrant les tumeurs CD3 + et CD8 + dans les échantillons avec une suppression optimale (1,05% [CD3] / 0,22% [CD8]; n = 22) par rapport à une suppression sous-optimale de 2-HG (0,44% [CD3] / 0,07% [CD8]; n = 16; p <0,05). La suppression optimale de 2-HG était associée à une régulation positive de l'expression génique liée à la signalisation de l'interféron de type I et à la présentation de l'antigène (p <0,01).

Conclusions :

Ces données suggèrent que les mécanismes à la fois intrinsèques et extrinsèques à la tumeur sous-tendent la suppression du 2-HG par VOR et IVO. VOR et IVO dans une moindre mesure, ont augmenté 5hmC, favorisé la différenciation cellulaire et inhibé la prolifération des cellules tumorales; les deux ont également augmenté l'infiltration des lymphocytes T, activé la signalisation de l'interféron et augmenté la capacité de présentation de l'antigène. Ces données soutiennent le développement du VOR en association avec l'immunothérapie. Informations sur les essais cliniquesNCT03343197

2023 : Un essai de phase II combinant nivolumab et radiochirurgie cérébrale stéréotaxique pour le traitement des métastases cérébrales chez les patients atteints de CPNPC.

Auteurs : Philip Wong, Marie Florescu, Marc-Emile Plourde, Valérie Panet-Raymond, Michel Pavic, Scott Peter Owen, Laurence Masson-Cote, Cynthia Menard, Bertrand Routy, Mustapha Tehfe, Normand Blais, David Roberge, Laura Masucci; Département de radio-oncologie, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada; Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montréal, QC, 

Arrière-plan :
Des études antérieures suggéraient une activité anti-PD-1 dans les métastases cérébrales du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et du cancer du rein (RCC). Cet essai de phase 2 initié par l'investigateur a examiné l'innocuité et l'efficacité de l'association du nivolumab à la radiochirurgie (SRS) dans le traitement de patients présentant des métastases cérébrales dues au NSCLC et au RCC.

Méthodes :
Il s'agit d'un essai multicentrique ouvert (NCT02978404) dans lequel des patients diagnostiqués avec un CPNPC ou un RCC, ayant ≤ 10 cc de métastases cérébrales non irradiées, aucune radiothérapie du cerveau entier et aucune immunothérapie antérieure n'étaient éligibles. Le traitement de l'étude a débuté par une dose de nivolumab (240 mg ou 480 mg IV), qui a été poursuivie pendant jusqu'à 2 ans à des intervalles bi-hebdomadaires ou mensuels jusqu'à progression. Le SRS (15-21Gy) à toutes les lésions cérébrales visibles non irradiées a été administré dans les 14 jours suivant la première dose de nivolumab (cycle 1). Les patients ont été suivis par IRM cérébrale, tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne, questionnaires neurocognitifs et qualité de vie (FACT-Br) tous les 3 mois. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression intracrânienne (icPFS), avec la mort et la progression de la maladie dans le cerveau comme événements. Les résultats des patients atteints de CPNPC sont présentés ici.

Résultats :

Sur les 26 patients de l'étude, 22 patients NSCLC ont été recrutés entre août 2017 et janvier 2020. Les patients avaient une médiane de 2 (1-9) métastases cérébrales. Le score pronostique gradué médian spécifique au diagnostic était de 2 (1-3). Les durées médianes de traitement et de suivi étaient de 4,3 mois (0 à 24,8 mois) et 11 mois (0 à 24,8 mois), respectivement. Quarante-deux pour cent des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie cytotoxique et 1 patient avait déjà reçu une SRS cérébrale. Le statut PD-L1 était connu pour 21 des 22 CPNPC (12 avec une expression PD-L1 ≥ 50% (DAKO 22C3). L'icPFS médian était de 5,0 mois (3 progression intracrânienne et 8 décès sans progression dans le cerveau). un risque concurrent, l'incidence cumulée à 1 an de rechute intracrânienne était de 17,4%. La SSP extracrânienne médiane et la survie globale étaient de 2,9 mois et 14 mois, respectivement. Quatre événements indésirables de grade 3 chez 2 patients étaient liés au nivolumab ou au SRS. Le taux de survie sans déclin neurocognitif (rappel total du Hopkins Verbal Learning Test) a été estimé à 89% à 4 mois. Les scores totaux moyens FACT-Br étaient de 89,4 au départ et améliorés (p = 0,01) à 139,3 en 2 à 4 mois.

Conclusions :

Les évaluations neurocognitives et de la qualité de vie suggèrent que le SRS initial pendant nivolumab est bien toléré. Un contrôle intracrânien élevé a été observé, mais les décès dus à la progression de la maladie extracrânienne ont entraîné une courte ICPFS. Des études évaluant l'ajout stratégique du SRS combiné à des traitements systémiques plus efficaces sont nécessaires. Informations sur les essais cliniques: 02978404.

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